《Frontiers in Pharmacology》：Incidence, burden, and associated factors of severe potential drug–drug interactions in intensive care unit patients: a real-world retrospective study
：
引言： 重症监护病房（intensive care unit, ICU）患者中严重的潜在药物相互作用（potential drug-drug interactions, pDDIs）仍未得到充分阐明。本研究探讨了严重pDDIs的发生率、模式、负担及相关因素。
方法： 本单中心回顾性队列研究纳入2023年1月至2024年12月期间ICU入院患者，纳入标准为年龄≥18岁且接受至少2种符合条件的经口服或静脉给药的全身性药物。研究人员采用Lexi-Interact（Lexidrug, UpToDate）基于确认的给药记录识别D类和X类pDDIs。采用Logistic回归和有序Logistic回归评估严重pDDI发生（≥1次）及入院水平负担（0、1–2或≥3次）。
结果： 共纳入1,170例ICU入院，涉及26,627次药物给药。其中64.44%为男性，55.38%接受机械通气支持。最常见的涉及药理学分组为消化道和代谢类药物，而氨溴索和谷胱甘肽为最常见的两种单药。在1,170例ICU入院中，1,092例（93.33%）存在pDDIs，769例（65.73%）至少经历一次D类或X类严重pDDI。2,704次严重pDDIs中包括1,681次（62.17%）D类和1,023次（37.83%）X类事件，相当于每100次入院231.1次pDDIs，每1,000次药物给药101.6次pDDIs。神经系统药物占主导地位；布托啡诺[948/5,408次成分参与（17.53%）]和右美托咪定[824/5,408（15.24%）]为最常涉及的药物。布托啡诺–右美托咪定[335/2,704次事件（12.39%）]和那可丁–氯苯那敏[176/2,704（6.51%）]分别为最主要的D类和X类药物组合。药效学叠加性中枢神经系统抑制占主导地位。机械通气和药物数量是严重pDDI发生和负担的最强校正相关因素，而基线变量（性别、APACHE II评分）在调整ICU过程变量后失去显著性。这些关联在排除29次再入院记录后基本保持不变。在50例严重pDDI事件的探索性病历审查中，32例（64.0%）记录了时间相关的临床体征或事件，29例（58.0%）记录了管理措施。
结论： D类或X类pDDI警报频繁，主要由镇静–镇痛药物组合引起的药效学叠加性中枢神经系统抑制驱动。治疗强度而非基线特征与严重pDDI暴露相关。区域性ICU定制监测和药师整合式药物管理可能有助于识别高风险药物组合，但特定药物组合仍需在不同医疗环境中验证。
论文解读
一、研究背景与目的
潜在药物相互作用（potential drug-drug interactions, pDDIs）指同时或序贯使用两种及以上可能产生相互作用的药物，可能导致治疗失败或危及生命的不良药物反应（adverse drug reactions, ADRs）。重症监护病房（intensive care unit, ICU）患者由于多药治疗、器官功能障碍、药物代谢改变及危重症期间的生理变化，对pDDIs尤为易感，因此ICU较普通病房产生更高数量的相互作用警报。严重或高风险pDDIs因其可能需要主动临床干预（如调整治疗方案、加强监测或避免药物组合）而具有特别重要的临床意义。然而，数据库警报并不等同于临床已显现的不良药物事件（adverse drug events, ADEs），临床判定往往大幅减少被认为可操作的警报数量。
尽管既往研究已探讨ICU患者pDDIs的患病率、特征及相关因素，但仍存在若干重要方面尚未充分阐明：多数研究未专门关注需要调整治疗或避免使用的严重pDDIs的定量分布；患者水平的严重pDDI负担分布以及基线特征与ICU治疗相关因素的相对贡献仍不完全清楚；频繁发生的严重pDDI组合模式可能因ICU环境不同而异，需要基于真实世界给药数据进行描述。为此，本研究旨在：（1）基于住院期间真实世界药物给药数据，采用Lexi-Interact软件描述ICU患者严重pDDIs（D类和X类）的发生率、模式和负担分布；（2）识别与严重pDDI发生和负担相关的因素。
二、研究方法概述
本研究为单中心回顾性观察队列研究，在中国上海复旦大学附属金山医院（1,000张床位的综合性公立三级医院）23张床位的混合成人ICU开展。纳入2023年1月至2024年12月期间的ICU入院。排除标准包括：年龄<18岁、ICU住院期间给药少于2种、入院24小时内自动出院或死亡且无任何已执行医嘱、记录不完整或用药记录不清等。共筛查1,238例入院，最终纳入1,170例，其中29例（2.48%）为再入院。研究人员收集人口统计学和临床特征，包括性别、年龄、体质指数（body mass index, BMI）、吸烟和饮酒史、ICU入院时主要诊断、机械通气（mechanical ventilation, MV）状态、急性生理与慢性健康评估（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation, APACHE）II评分、ICU住院时间及患者结局。药物资料涵盖ICU住院期间所有实际给药（即已执行并计费的药物），而非仅电子病历中的医嘱。采用Lexi-Interact（UpToDate Lexidrug）识别pDDIs，分为X（避免联合治疗）、D（考虑调整治疗）、C（监测治疗）、B（无需处理）和A（无已知相互作用）五个风险等级。D类和X类被预先设定为严重pDDI警报。仅分析全身给药（口服或静脉）药物，排除局部和吸入制剂、维持性电解质和营养液、疫苗、暂时或间歇给药药物及Lexi-Interact中无法检索的药物。并发暴露定义为重叠给药超过24小时。统计分析采用二元Logistic回归评估严重pDDI发生，采用比例优势模型的有序Logistic回归评估负担（0、1–2、≥3次警报）。候选变量分两阶段进入：模型1仅含基线变量，模型2额外纳入ICU过程变量（MV和药物数量）。此外，采用分层随机抽样选取50例严重pDDI事件进行探索性病历审查。
三、研究结果
3.1 研究人群的人口学和临床特征
共纳入1,170例ICU入院，中位年龄73岁（IQR 63–82），64.44%为男性。平均APACHE II评分为19.82±7.29，中位诊断数为8（IQR 5–11）。呼吸系统疾病为主要入院诊断的首要ICD-10类别[272例（23.25%）]，55.38%的入院接受MV支持，中位ICU住院时间为6.5天（IQR 3.5–13.0）。全部入院共涉及26,543条药物记录，包含497种不同活性药物成分和26,627次给药，中位药物数为21种（IQR 16–27）。按给药次数计，最常给药的药理学分组为消化道和代谢类药物[7,171/26,627（26.93%）]、呼吸系统药物[4,313/26,627（16.20%）]、心血管系统药物[3,856/26,627（14.48%）]、血液和造血器官药物[3,142/26,627（11.80%）]和全身抗感染药物[2,938/26,627（11.03%）]。然而，最常给药的两种单药为氨溴索和谷胱甘肽。
3.2 主要结局：严重pDDIs（D+X）的发生率和模式
总体上，1,092例入院（93.33%）在ICU住院期间至少经历一次pDDI，共识别出13,789次pDDI事件。严重pDDIs（D类+X类）发生于769例入院（65.73%），401例（34.27%）无严重pDDI。在769例受影响入院中，共有2,704次严重pDDI，涉及213种药物组合，其中1,023次为X类（发生于429例入院），1,681次为D类（发生于637例入院）。D类和X类pDDI分别占所有识别pDDIs的12.19%和7.42%。单次入院观察到的严重pDDI最大数为23。布托啡诺–右美托咪定[335/2,704次事件（12.39%）]和那可丁–氯苯那敏[176/2,704（6.51%）]分别为最主要的D类和X类药物组合。在2,704次严重pDDI事件贡献的5,408次成分参与中，神经系统药物占2,761次（51.05%），呼吸系统药物占1,052次（19.45%）。布托啡诺、右美托咪定、那可丁、咪达唑仑和氯苯那敏为最常涉及严重pDDIs的活性成分。那可丁和氯苯那敏为复方甲氧那明制剂的组分而非单一成分药物。此外，药效学（pharmacodynamics, PD）叠加机制在总体和前20位严重pDDI组合中均占主导地位，最常见的潜在临床结局为中枢神经系统（central nervous system, CNS）抑制风险增加。
3.3 次要结局：严重pDDIs（D+X）的负担和分布
在所有入院中，416例（35.56%）有1–2次严重pDDI，353例（30.17%）有≥3次，401例（34.27%）无严重pDDI。2,704次严重pDDI相当于每100次ICU入院231.1次，每1,000次药物给药101.6次。总体严重pDDI中位数为1（IQR 0–3），受影响入院中为2（IQR 1–4）。非机械通气患者中位数为0（IQR 0–1），机械通气患者为2（IQR 1–4.75）。D类相互作用占1,681次事件，X类占1,023次事件，分别相当于每1,000次药物给药63.1和38.4次严重事件。D类相互作用贡献了较大比例的负担（占所有严重pDDIs的62.17%），而X类仍占三分之一以上。多变量回归中，基线变量模型（模型1）显示男性（OR 1.51, 95% CI 1.19–1.90, p = 0.001）和APACHE II评分（OR 1.03, 95% CI 1.01–1.04, p < 0.001）与较高严重pDDI负担相关。加入ICU过程变量后（模型2），MV（OR 2.46, 95% CI 1.89–3.17; p < 0.001）和药物数量（OR 1.17, 95% CI 1.14–1.19; p < 0.001）也与较高警报负担相关。吸烟史与负担相关（OR 1.57, 95% CI 1.05–2.33; p = 0.028）但未与二元发生相关，该次要结果被视为探索性发现。排除29次再入院记录后，MV和ICU药物数量的关联基本不变。二元模型1判别力有限（AUC 0.603），模型2表现更佳（AUC 0.792）；Nagelkerke R2从0.043增至0.313。有序模型伪R2从0.041增至0.390。
3.4 严重pDDIs的探索性病历审查
在随机选取的50例严重pDDI事件（31例D类和19例X类）中，32例（64.0%）至少记录了一项临床后果，共识别出42项记录的临床后果事件。呼吸抑制为最常记录的后遗症（22/50, 44.0%），其次为低血压（9/50, 18.0%）和过度镇静（7/50, 14.0%）。29例（58.0%）记录了至少一项管理措施，包括加强监测（14/50, 28.0%）、剂量调整（9/50, 18.0%）、停药（4/50, 8.0%）和药物替代（2/50, 4.0%）。这些观察未进行因果判定。
四、讨论与结论
本回顾性研究基于真实世界药物给药数据，对大型三级综合医院1,170例ICU入院的严重pDDIs的发生率、模式、负担分布及相关因素进行了精细分析。严重pDDI警报影响了65.73%的入院，并集中于较小的亚组，30.17%的入院有≥3次警报。相互作用谱以神经系统药物和镇静–镇痛药物组合的可预测叠加性CNS抑制为主。加入ICU过程变量后，MV和药物数量是pDDI发生和负担的最强相关因素，而基线特征的关联被削弱。探索性病历审查在50例抽样事件中的32例识别出记录的临床后果，29例识别出管理措施。这些发现支持部分警报可能具有临床相关性，而非确立每个数据库定义的D或X相互作用均造成伤害。
严重pDDIs的报告患病率在成人和儿童ICU中差异显著，受研究人群、设计、病例组合、暴露窗口、相互作用数据库、严重程度定义以及分析处方或实际给药等因素的异质性驱动。将分析限制于确认的药物给药记录可减少仅基于处方数据的过度估计，但无法消除数据库相关的异质性。每1,000次药物给药101.6次严重pDDIs的比率符合文献趋势，即当相互作用限于临床相关者时表观负担下降。药物使用和主要相互作用组合预计因国家和中心而异，因为ICU病例组合、处方集、治疗方案和处方偏好不同。本队列中消化道和代谢药物、呼吸系统药物、氨溴索和谷胱甘肽使用突出，与呼吸系统诊断占主导和当地对气道分泌物管理和器官支持的重视一致。然而，在更广泛层面上，神经系统药物和叠加性CNS抑制占主导与反复出现的ICU模式一致，因为镇静剂和镇痛剂在镇痛镇静和通气支持期间常联合给药。
潜在相互作用警报与临床有意义相互作用之间的区别对于主要镇静–镇痛组合尤为重要。布托啡诺–右美托咪定和布托啡诺–咪达唑仑等组合可产生预期的叠加药效学效应，可能被有意联合处方以实现镇痛、镇静、操作耐受或呼吸机同步。Lexi-Interact D类建议考虑调整治疗，而X类建议避免组合；两类均不能单独确认个体患者的不良结局。病历审查结果提供了初步临床背景，但呼吸抑制、低血压或过度镇静的记录不能确立时间或因果归因，未记录的事件可能被遗漏。同样，那可丁–氯苯那敏的X类警报主要由制剂驱动，因为两种成分均存在于复方甲氧那明产品中。因此，临床解读应考虑适应症、剂量、时间、重叠持续时间、患者易感性、监测和可行替代方案。
MV和药物数量与pDDIs的关联确认了既定的ICU风险模式，而非代表新的病因学发现。其在本分析中的价值在于操作性：加入ICU过程变量显著改善了模型性能，且关联在调整ICU住院时间和替代负担定义后保持稳定，在排除29次再入院记录后基本不变。MV应被解释为治疗强度和临床复杂性的标志，而非必然的独立因果机制。诊断数和既往卒中的反向关联未被一致预期，可能反映残余混杂、编码实践、治疗限制或选择效应。
吸烟史与较大pDDI负担相关但未与二元发生相关，该发现仍属探索性。烟草烟雾可诱导CYP1A2，住院期间突然戒烟可能改变易感药物的暴露水平，为选定患者提供更密切药物审查的药代动力学依据。然而，该机制具有药物特异性，不能单独解释更高的数据库警报数量。吸烟强度、戒烟时间、相关CYP1A2底物、酶活性和治疗药物监测信息均不可用，该关联不应被解释为因果或未经外部验证用于风险分层。
主要实践意义在于优先开展审查而非同等对待每个D或X警报。ICU定制决策支持可减少高风险组合的给药，药师主导干预可减少药物相关问题并改善方案优化。局部频繁的组合（包括布托啡诺–右美托咪定）可能是定向监测、个体化剂量滴定和审查更安全替代方案的合理候选对象，同时认识到此类组合在选定环境中可能具有治疗价值。警报优先级应适应区域处方模式，并纳入临床判定、患者特异性脆弱性和记录的管理选项。
研究局限性包括：单中心回顾性设计、当地处方集和区域处方实践限制特定药物和相互作用组合发现的普适性；检测依赖单一药物相互作用数据库，D类和X类被合并分析，有序负担阈值为本研究特定；病历审查仅纳入50例事件且依赖常规文档，既无法捕获所有后果也无法确定因果关系；尽管进行了多变量调整和敏感性分析，残余混杂和偶然发现仍可能存在；ICU再入院占入院的2.48%，主要模型未考虑患者内相关性，尽管排除再入院记录后结果基本相似；吸烟变量缺乏暴露细节。
结论：在本单中心ICU队列中，严重pDDIs（D+X）频繁发生，影响近三分之二的入院。这些相互作用以涉及常见镇静–镇痛组合的叠加性药效学CNS抑制为主；数据库分类本身并不确立临床伤害。机械通气和药物数量是严重pDDI发生和负担的主要独立相关因素，突出表明治疗强度而非基线特征主要驱动严重pDDI暴露。因此，针对性、情境感知的药物审查和药师整合工作流程可能有助于类似环境，但特定药物组合和探索性负担阈值需要多中心验证，不应跨医疗系统泛化。
