《Frontiers in Immunology》：Scoping review: biomarkers in chronic inducible urticaria
目的：慢性诱导性荨麻疹（chronic inducible urticaria, CIndU）约影响0.5%的人口，其特征是由特定刺激（如冷或热暴露、体力消耗、机械摩擦、振动或延迟压力）诱发的风团，这使其区别于慢性自发性荨麻疹。生物标志物可能有助于改善诊断、定义内型、预测疾病病程、监测治疗反应，进而指导个体化治疗策略。本范围综述旨在梳理当前关于CIndU中诊断性、预后性、预测性以及监测性或治疗反应性生物标志物的证据，重点关注H1-抗组胺药和奥马珠单抗（omalizumab）治疗。方法：本范围综述依据乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute）的方法学进行，并遵循系统评价和Meta分析优先报告条目扩展版——范围综述指南（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews）进行报告。研究人员检索了Embase、MEDLINE和Web of Science数据库，检索时间从建库至2026年1月29日。筛选和数据提取由两名评审人员独立完成。结果：在筛选的3394项研究中，共纳入42项研究，结果显示证据基础异质性高且处于探索阶段，各生物标志物及CIndU亚型之间的验证有限。多个亚型（包括冷性、延迟压力性和日光性荨麻疹）未发现诊断性生物标志物。在胆碱能性荨麻疹（cholinergic urticaria, CholU）中，汗液相关免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）对汗液过敏内型显示出中等诊断潜力，但尚需验证。在有症状的皮肤划痕症（symptomatic dermographism, SD）中，探索性的组学方法识别出分子改变，但缺乏临床适用性。在各CIndU亚型中，预后性生物标志物与疾病持续时间和严重程度呈探索性关联。在冷性荨麻疹（cold urticaria, ColdU）中，基于激发试验的参数与疾病严重程度及对H1-抗组胺药的反应相关，而总IgE在预测奥马珠单抗反应方面显示出探索性潜力。常规实验室标志物总体上不能可靠地用于CIndU的治疗反应评估或疾病监测。结论：已在多个CIndU亚型中识别出若干有前景的探索性生物标志物，为未来研究奠定了基础。整合性多组学方法，例如下一代免疫皮肤病学联盟（Next Generation ImmunoDermatology consortium）内SKINERGY CIndU初步研究中所应用的方法，有望推动生物标志物的发现。通过国际网络（如荨麻疹卓越参考中心（Urticaria Centers of Reference and Excellence, UCARE））在大规模、特征明确的队列中进行外部验证，对于临床转化至关重要。
1 引言
慢性荨麻疹（chronic urticaria, CU）的特征是反复发作的风团和/或血管性水肿，持续至少六周。在慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria, CSU）中，症状可在无明显诱因下出现，而在慢性诱导性荨麻疹（chronic inducible urticaria, CIndU）中，症状可由各种特定触发因素或刺激诱发。CIndU约影响全球0.5%的人口，占所有CU病例的20%–30%，高达36%的患者同时患有CSU和CIndU。CIndU根据病史和激发试验按触发因素或刺激进行分类。有症状的皮肤划痕症（symptomatic dermographism, SD）是最常见的CIndU形式，影响1%至5%的一般人群，由皮肤摩擦（如搔抓、摩擦或抚摸）诱发，数分钟内出现风团反应。相反，延迟压力性荨麻疹（delayed pressure urticaria, DPU）是一种较少见的CIndU形式，患者在物理压力暴露数小时后出现症状。冷性荨麻疹（cold urticaria, ColdU）是一种常见的CIndU形式，其特征是由于接触冷空气、冷水或物体等低温暴露而诱发的荨麻疹和/或血管性水肿。重要的是，高达70%的ColdU患者会出现全身性反应，可能因广泛的冷接触导致过敏性休克。热性荨麻疹（heat urticaria, HeatU）是一种罕见的物理性荨麻疹，由皮肤接触热源（如热水、热空气、热物体及阳光温暖）诱发。胆碱能性荨麻疹（cholinergic urticaria, CholU）的特征是因核心体温升高（例如体育锻炼、情绪应激或热暴露）导致出汗而诱发荨麻疹。更罕见的CIndU形式包括振动性荨麻疹（vibratory urticaria, VibrU）、日光性荨麻疹（solar urticaria, SolU）和水源性荨麻疹（aquagenic urticaria, AquaU），分别由机械振动、紫外线或可见光以及水接触诱发。区分CU亚型可能具有挑战性，尤其是考虑到它们重叠的临床特征以及多种亚型可能共存的情况。
控制不佳的CU会严重影响患者的生活。由于通常难以避免触发因素，CIndU患者面临着与其特定亚型相关的挑战。目前国际指南推荐使用第二代H1-抗组胺药，剂量可增至标准剂量的四倍进行治疗。对于疾病控制不足的患者，一线附加疗法包括奥马珠单抗（omalizumab）、度普利尤单抗（dupilumab）和瑞米布替尼（remibrutinib）作为平行治疗选择。所有CU亚型的治疗策略相同。
目前的治疗方法并未考虑患者间潜在疾病特征的异质性，尽管这些差异可能具有重要的临床意义。例如，在CSU中，越来越多的证据表明存在某些内型，其疾病活动度和对奥马珠单抗的治疗反应不同。这些假定的内型，通常被称为“自身过敏性”和“自身免疫性”CSU，可以通过测量广泛可用的血液生物标志物（如总免疫球蛋白E（total IgE）和抗甲状腺过氧化物酶（anti-thyroid peroxidase, anti-TPO）抗体）来识别。这些进展可置于个体化医学的背景下，其目标是根据每位患者的个体特征量身定制药物治疗。因此，几个研究联盟已在免疫皮肤病学领域出现，其中包括荷兰全国范围的下一代免疫皮肤病学联盟（Next Generation ImmunoDermatology consortium），该联盟也研究CU患者。
患者特异性特征可作为生物标志物，前提是它们是分子、组织学、放射学或生理学参数，并且可以客观、定量地测量。生物标志物可能支持CIndU的诊断，帮助区分每个CIndU内的潜在亚型（例如“内型”），帮助预测疾病病程或预测治疗反应（例如对H1-抗组胺药或奥马珠单抗）。此外，它们可用于评估治疗反应或实现更好的治疗监测。因此，生物标志物的临床应用可能有助于为CIndU患者提供更个体化的护理。因此，本范围综述旨在梳理目前关于CIndU中（探索性）诊断性、预后性、预测性、治疗反应性和监测性生物标志物的现有证据。
2 方法
本范围综述系统地按照乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）证据综合手册中“范围综述”章节所述的方法学进行，并根据系统评价和Meta分析优先报告条目扩展版——范围综述指南（Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews, PRISMA-ScR）进行报告。本综述旨在探讨关于CIndU患者疾病分层和/或对奥马珠单抗或H1-抗组胺药治疗反应的生物标志物的现有文献。相应地，评估了CIndU中的诊断性、预后性、预测性以及监测性或治疗反应性生物标志物。生物标志物分类如下：
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诊断性：可能识别CIndU亚型或内型、替代标准激发试验、确认CIndU亚型或区分CIndU与CSU的生物标志物。
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预后性：与可能的疾病病程（包括疾病严重程度、持续时间、复发或缓解，与治疗无关）相关的生物标志物。
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预测性：可能在基线预测治疗反应的生物标志物，最好使用经过验证的患者报告结局（如荨麻疹控制测试（Urticaria Control Test, UCT）、血管性水肿控制测试（Angioedema Control Test, AECT）和荨麻疹活动评分（Urticaria Activity Score, UAS7）进行评估。
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监测性或治疗反应性：与随时间变化的疾病活动度或抗组胺药/奥马珠单抗治疗期间治疗反应相关的生物标志物，最好通过经验证的患者报告结局（如UCT、AECT和UAS7）来定义。
因此，考虑了广泛的生物标志物模式，包括血液或活检检测、体内皮肤测试、功能测试（如汗液和肺功能测试）以及激发试验结果。因为单个生物标志物可能有多种临床应用，根据纳入研究报告的证据，它们可能被归入上述一个以上的类别。本综述已在开放科学框架（Open Science Framework）注册。在Embase、MEDLINE和Web of Science数据库中进行了系统性检索，检索时间从建库至2026年1月29日。使用了以下纳入标准：慢性诱导性荨麻疹（CIndU）患者，任何亚型（冷性、胆碱能性、有症状的皮肤划痕症、日光性、延迟压力性、热性、振动性和水源性）；生物标志物的测量（例如分子、组织学、放射学或生理学参数）；英文文章。排除标准包括：结果未针对明确定义的CIndU亚型呈现，或将多种CIndU合并分析而未单独报告；结果中未报告生物标志物数据；非英文文章等。筛选使用Covidence软件由两名独立评审员进行。数据提取采用标准化表格，由两名作者独立完成。
3 结果
共识别出5559条记录，去重后剩余3394条。经过标题/摘要筛选，剩余291项研究。随后进行全文筛选，最终纳入42篇全文文章。下图展示了文献检索的详细流程图。下表总结了因其有希望的结果或支持证据而被认为值得关注的候选生物标志物的特征，以及有高水平证据表明无可靠关联的生物标志物。所有纳入研究的特征和结果见补充材料。
3.1 冷性荨麻疹
3.1.1 冷性荨麻疹的诊断性生物标志物：未识别出符合纳入标准的研究。
3.1.2 冷性荨麻疹的预后性生物标志物：两项研究描述了用于识别与严重过敏性休克相关的ColdU亚型的血液预后性生物标志物。一项大型横断面研究发现，伴有ColdU相关过敏性休克（ColdA）的患者总IgE水平显著高于无过敏性休克的ColdU患者。该研究还发现，ColdA患者中基础血清类胰蛋白酶（basal serum tryptase, BST）升高（>11.4 ng/mL）的比例有高于非过敏性休克ColdU患者的趋势。此外，一项小型研究报告，仅在冷浸试验后出现休克样全身反应的患者血清中检测到肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha, TNF-α），而轻度或无反应的患者则未检测到。
3.1.3 冷性荨麻疹的抗组胺药和奥马珠单抗反应预测性生物标志物：一项样本量较小的研究发现，升高的总IgE、免疫球蛋白G抗TPO和冷蛋白与抗组胺药反应无显著关联。然而，在接受奥马珠单抗治疗的患者中，基线高总IgE与良好的奥马珠单抗反应相关。临界温度阈值（critical temperature threshold, CTT）和临界刺激时间阈值（critical stimulation time threshold, CSTT）也被描述为治疗反应的预测性生物标志物。一项前瞻性研究发现，抗组胺药无应答者基线时的CTT更高、CSTT更短，表明疾病更严重。相比之下，奥马珠单抗应答者和无应答者之间未发现显著差异。
3.1.4 冷性荨麻疹的监测性生物标志物：评估抗组胺药治疗期间血清组胺水平的五项研究结果不一致。一项研究显示，白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）和白细胞介素-8（interleukin-8, IL-8）水平在抗组胺药治疗后显著下降，提示这些细胞因子可能反映治疗反应。三项研究评估了抗组胺药治疗期间的温度阈值测量，结果表明CTT与疾病严重程度和活动度变化相关，CSTT在治疗后显著增加。这些发现共同提示，温度阈值测量可能有助于评估疾病严重程度和活动度以及治疗效果。
3.2 胆碱能性荨麻疹
3.2.1 胆碱能性荨麻疹的诊断性生物标志物：两项研究评估了用于诊断CholU内汗液过敏潜在内型的血液生物标志物。一项研究显示，组胺释放中和（histamine release-neutralizing, HRN）测定活性与半纯化汗液抗原诱导的嗜碱性粒细胞组胺释放呈正相关。另一项更近期的病例对照研究报告，抗重组MGL_1304 IgE水平与半纯化汗液抗原诱导的组胺释放高度相关，并确定了诊断截断值，显示出较高的特异性。
3.2.2 胆碱能性荨麻疹的预后性生物标志物：三项研究报告了与CholU疾病持续时间相关的探索性生物标志物。脉冲控制测力法运动激发后，使用Minor碘淀粉试验评估的出汗反应受损与较长的病程相关。此外，皮损和非皮损皮肤中乙酰胆碱酯酶表达的降低与病程呈负相关。出汗受损也与更大的疾病严重程度相关，但乙酰胆碱皮肤测试反应与病程无关。
3.2.3 胆碱能性荨麻疹的抗组胺药和奥马珠单抗反应预测性生物标志物：一项回顾性队列研究未发现抗组胺药反应与升高的总IgE、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、血沉（erythrocyte sedimentation rate, ESR）、抗TPO和抗甲状腺球蛋白（anti-thyroglobulin, anti-TG）抗体阳性或嗜酸性粒细胞减少之间存在关联。关于奥马珠单抗反应，两项研究均未发现血清总IgE水平与反应之间存在关联。
3.2.4 胆碱能性荨麻疹的监测性或反应性生物标志物：两项横断面研究评估了与汗液过敏相关的血液生物标志物与疾病活动度和控制情况的关联。抗MGL_1304 IgE与医生整体评估（physician global assessment, PGA）相关，并与脉搏控制测力法诱导的疾病活动度评分呈正相关，主要由瘙痒严重程度驱动。抗m227 IgE也与PGA相关。然而，这些标志物与通过UCT测量的疾病控制情况无关。
3.3 有症状的皮肤划痕症
3.3.1 有症状的皮肤划痕症的诊断性生物标志物：循环组学方法已被探索用于识别SD的诊断性生物标志物。一项病例对照研究表明，与健康对照组相比，SD与microRNA miR-126-3p和miR-16-5p的下调以及血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A, VEGF-A）的上调相关，并显示出中等的区分性能。另一项研究报道，非靶向代谢组学分析可将CU（包括SD、CSU及CSU合并SD）与健康对照组区分开来，但各荨麻疹亚型之间存在大量重叠，表明没有可靠的代谢区分。同样，一项脂质组学研究识别出SD与对照组及其他亚型之间的脂质丰度差异，但没有脂质种类表现出对SD的特异性。此外，一项来自中国的病例对照研究探索了肠道微生物组作为潜在诊断手段的可能性。SD的特征是肠道微生物失调，与对照组相比，有益产短链脂肪酸菌减少，机会致病菌增多。Subdoligranulum和Ruminococcus bromii显示出最强的区分潜力。
3.3.2 有症状的皮肤划痕症的预后性生物标志物：一项研究基于肠道微生物组分析报告了探索性发现，较长的病程倾向于与较低的Prevotella stercorea丰度相关。
3.3.3 有症状的皮肤划痕症的抗组胺药和奥马珠单抗反应预测性生物标志物：一项队列研究评估了常规实验室标志物，包括总IgE、CRP、ESR、抗TPO和抗TG阳性以及嗜酸性粒细胞计数，以及皮肤点刺试验阳性和幽门螺杆菌状态，均未发现与SD的H1-抗组胺药反应相关。
3.3.4 有症状的皮肤划痕症的治疗监测或反应性生物标志物：一项病例对照研究报告，miR-126-3p、miR-16-5p和VEGF-A在活动期和缓解期表现出不同的表达模式，提示其作为疾病活动度标志物的潜在用途。然而，未观察到与不同抗组胺药剂量的关联，限制了其监测治疗反应的效用。
3.4 延迟压力性荨麻疹
3.4.1 延迟压力性荨麻疹的诊断性生物标志物：未识别出符合纳入标准的研究。
3.4.2 延迟压力性荨麻疹的预后性生物标志物：一项小型横断面研究报告，升高的D-二聚体（>0.5 μg/mL）仅在重度疾病患者中观察到，而所有轻度疾病患者的水平均在正常范围内。
3.4.3 延迟压力性荨麻疹的奥马珠单抗反应预测性生物标志物：在一项病例系列中，描述了几种血液生物标志物的数据，包括ESR、CRP、D-二聚体、抗TPO和总IgE，但由于样本量小且缺乏统计分析，未识别出一致的标志物-反应模式。
3.4.4 延迟压力性荨麻疹的治疗监测或反应性生物标志物：两项研究调查了抗组胺药治疗背景下的潜在监测或治疗反应生物标志物。一项双盲、安慰剂对照交叉试验显示，西替利嗪治疗显著减小了激发诱导的风团大小。皮肤组织学分析显示，西替利嗪治疗期间嗜酸性粒细胞计数显著低于安慰剂组。另一项单组前后对照研究也显示，西替利嗪治疗后嗜酸性粒细胞计数显著减少。
3.5 日光性荨麻疹
3.5.1 日光性荨麻疹的诊断性生物标志物：未识别出符合纳入标准的研究。
3.5.2 日光性荨麻疹的预后性生物标志物：两项研究调查了总IgE水平与SolU疾病严重程度的可能关联。一项队列研究发现，高血清总IgE水平（>200 IU/L）与中度至重度SolU之间存在关联趋势，但另一项回顾性病例对照研究未发现这种关联。
3.5.3 日光性荨麻疹的抗组胺药和奥马珠单抗反应预测性生物标志物：两项研究未发现总IgE与抗组胺药或奥马珠单抗治疗反应之间存在关联。高亲和力IgE受体（FcεRI）表达被建议作为奥马珠单抗反应的预测性生物标志物，但仅在一小组患者中进行了研究。一项小型研究报告，光过敏原诱导的嗜碱性粒细胞活化试验（basophil activation test, BAT）结合体外奥马珠单抗预处理可阻断嗜碱性粒细胞活化，但临床反应数据未予评估。
3.5.4 日光性荨麻疹的监测性生物标志物：一项小型研究报告，在用光疗诱导耐受后，SolU患者的血浆组胺水平不再有可检测到的升高，提示组胺可能作为疾病严重程度的监测生物标志物。
3.5.5 日光性荨麻疹光测试期间的生物标志物：光激发试验是SolU诊断的金标准。光测试衍生参数，如作用光谱和最小致荨麻疹剂量（minimal urticarial dose, MUD），已被作为潜在的疾病严重程度和治疗反应监测生物标志物进行研究，但证据有限。作用光谱在不同波长间的阳性率结果不一致，且作为预后性生物标志物不可靠。一项研究报告，奥马珠单抗治疗后MUD变得无法检测或增加，提示其与治疗反应可能存在潜在关联，但未进行统计学分析。
3.6 水源性、振动性和热性荨麻疹
在AquaU中，一项研究报告盐水（3.5% NaCl）激发比自来水激发具有更高的诊断敏感性。有趣的是，VibrU在某些家族中似乎遵循常染色体显性遗传模式。一项研究在家族性VibrU患者中识别出粘附G蛋白偶联受体E（adhesion G protein-coupled receptor E, ADGRE2）的一个错义变异。在HeatU中，未识别出生物标志物。
4 讨论
本范围综述是首个系统性识别CIndU潜在生物标志物的研究。大多数研究样本量小且为回顾性设计，限制了证据强度。某些亚型（如AquaU、VibrU和HeatU）极为罕见，导致生物标志物数据有限。少数生物标志物经过了初步验证步骤，但缺乏外部验证。在CSU中研究最广泛的生物标志物是总IgE和抗TPO，但在CIndU中其作用特征尚不明确。在ColdU中，升高的总IgE、BST和TNF-α与ColdA相关，提示存在严重疾病内型。在CholU中，汗液过敏是一个提出的亚型，抗MGL_1304 IgE显示出作为诊断性生物标志物的潜力。在SD中，microRNA和VEGF-A显示出中等的诊断性能，而肠道微生物组失调也具有区分潜力，但与CSU存在重叠。激发试验参数（如CTT、CSTT和MUD）在评估疾病严重程度和治疗反应方面显示出潜力，但其可用性受限。未来研究应优先开展多中心、前瞻性队列研究，并进行外部验证。整合性多组学方法，辅以机器学习等先进分析方法，可能最终能够识别生物学上独特的CIndU内型。实施研究对于将生物标志物指导的方法整合到常规临床护理中至关重要。
