《Vaccine》：Immunogenicity and safety of high-dose versus standard-dose quadrivalent inactivated influenza vaccine in patients living with HIV: a randomized controlled trial
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摘要流感仍然是人类免疫缺陷病毒感染者（PLWH）发病的主要原因之一。尽管推荐使用标准剂量（SD）四价灭活流感疫苗（IIV4）进行年度接种，但PLWH的免疫应答往往不理想。为弥补这一不足，我们进行了一项随机、单盲、对照试验，比较高剂量（HD）IIV4（60 μg，Eflueld
摘要
流感仍然是人类免疫缺陷病毒感染者（PLWH）发病的主要原因之一。尽管推荐使用标准剂量（SD）四价灭活流感疫苗（IIV4）进行年度接种，但PLWH的免疫应答往往不理想。为弥补这一不足，我们进行了一项随机、单盲、对照试验，比较高剂量（HD）IIV4（60 μg，Efluelda，赛诺菲）与SD IIV4（15 μg，Vaxigrip Tetra，赛诺菲）的免疫原性和安全性。疫苗接种于2023年8月至12月期间进行，血清保护（SP）定义为接种后一个月血凝抑制抗体滴度≥1:40。不良事件（AE）进行了主动监测。110名入组参与者中，103名纳入符合方案集分析（HD组52名；SD组51名）。平均年龄49.6岁，男性占63.1%，中位CD4计数为555 cells/mm3。大多数参与者病毒学抑制（93.2%），超过半数接受基于整合酶抑制剂的反向病毒治疗方案（57.3%）。总体而言，50.5%的参与者对全部四种疫苗株均达到血清保护。HD组总体SP显著高于SD组（61.5% vs. 39.2%，p = 0.02）。在分株分析中，A/H3N2的血清保护率显著较高（76.9% vs. 52.9%，p = 0.01）。在多因素逻辑回归中，接受HD IIV4（OR 2.7，95% CI 1.9–6.1，p = 0.02）和女性性别（OR 2.5，95% CI 1.1–5.9，p = 0.04）与对所有毒株的血清保护独立相关。HD组AE报告率为55.8%，SD组为58.8%（p = 0.75），最常见的是局部反应，未观察到严重疫苗相关事件。总之，与SD IIV4相比，HD IIV4增强了对疫苗A/H3N2毒株的免疫原性，且未增加不良事件风险。这些发现表明HD IIV4可能增强PLWH的免疫原性，值得在评估临床有效性的研究中进一步探讨（TCTR20230501002）。
引言
季节性流感在全球范围内与显著的发病率和死亡率相关[1]，免疫抑制个体（包括HIV感染者）的预后更为严重[2]。PLWH发生流感相关并发症（包括住院、肺炎和死亡）的风险更高，尤其是晚期HIV感染者[3]、[4]、[5]、[6]、[7]。流感感染还会通过增加系统性炎症和病毒复制而加剧HIV进展，进一步损害免疫功能[8]。此外，在季节性流感流行期间，甲型流感通常比乙型流感占主导地位且具有更强的致病性，这凸显了在PLWH等脆弱人群中优化针对甲型流感抗原（包括H3N2）疫苗诱导保护的临床意义。
年度流感疫苗接种被认为是最有效的预防重症流感策略之一[9][10]，世界卫生组织（WHO）和其他卫生机构强烈建议PLWH接种[11][12]。研究表明疫苗接种安全有效，可降低重症和住院风险。然而，免疫原性——即产生充分免疫应答的能力——在PLWH中可能受损，尤其是CD4计数低或HIV病毒载量高的患者[13]、[14]、[15]、[16]、[17]。此外，与一般人群相比，PLWH对标准剂量流感疫苗的抗体应答持久性可能降低[18]。
为应对PLWH免疫原性受损的问题，高剂量流感疫苗被提出作为一种增强免疫应答的策略。高剂量四价灭活流感疫苗（HD IIV4）所含抗原量是标准剂量四价灭活流感疫苗（SD IIV4）的四倍，从而为免疫系统提供更强的刺激。已有研究表明这些疫苗可改善老年人的免疫原性，而老年人众所周知存在免疫衰老现象，这与HIV感染者的低免疫状态相似19。本研究旨在探讨HD IIV4与SD IIV4相比在PLWH中的免疫原性和短期安全性。
章节摘录
研究设计
本研究在泰国曼谷玛希隆大学拉玛提博迪医学院三级诊疗HIV诊所进行。这是一项单盲、随机、对照试验，比较2023年8月至12月期间HD IIV4 60 μg（Efluelda，赛诺菲）与SD IIV4 15 μg（Vaxigrip tetra，赛诺菲）在PLWH中的免疫原性。两种疫苗均含有相同的4种流感抗原：A/Sydney/5/2021（H1N1）pdm09样病毒，
基线特征
共入组127名参与者，其中110名符合入组条件，随机分为两组：HD IIV4组（n = 55）和SD IIV4组（n = 55）（图1）。其中男性65人（63.1%），平均年龄（标准差）49.6（11.2）岁，中位CD4计数（四分位距）555（418–680）cells/mm3。基于整合酶链转移抑制剂（INSTI）的治疗方案是最常见的反向病毒治疗方案（57.3%），大多数患者HIV病毒载量低于检测下限（93.2%）。其他健康状况包括是否存在
讨论
本研究强调了HD IIV4显著的免疫原性优势，与SD IIV4相比，HD IIV4在PLWH中展现出更优的应答，尤其是在A/H3N2毒株方面。正如引言所述，甲型流感——特别是H3N2——通常是季节性流感流行期间的主导且更具致病力的毒株，这凸显了我们研究发现的临床意义。
免疫抑制个体由于治疗或基础疾病导致的免疫抑制，疫苗应答往往不理想。
结论
本研究提供了额外证据，表明HD IIV4可能比SD IIV4在PLWH中增强免疫原性，同时保持可比的安全性。此外，双因素分析显示，接受HD IIV4疫苗接种的参与者更可能达到血清保护，无论基线特征如何（如CD4计数、病毒载量、年龄和合并症）。然而，由于研究人群主要由HIV感染控制良好且CD4保留
CRediT作者贡献声明
Nutchaya Laoharattanahirun：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，可视化，验证，方法学，调查研究，资金获取，正式分析，数据管理。Sasisopin Kiertiburanakul：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，可视化，验证，指导，方法学。Kobporn Boonnak：撰写——审稿与编辑，方法学，调查研究。Jackrapong Bruminhent：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，可视化，
知情同意与患者信息
所有参与者或其法定代理人均已获得书面知情同意，同意参与本研究并发表本文。参与者隐私权已得到尊重。
人类研究
本研究遵循研究所在地的相关法律、法规框架和指南进行。
本研究经玛希隆大学拉玛提博迪医学院批准。（批准号：MURA2023/530）
生成式人工智能及AI辅助技术在写作过程中的声明
作者在手稿准备期间使用了ChatGPT-4o辅助英语语言编辑。所有内容由作者仔细审阅和修改，作者对最终提交版本承担全部责任。
资助
本研究由玛希隆大学拉玛提博迪医学院（泰国曼谷）拨款资助。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在可能影响本文所述工作的已知竞争财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢泰国曼谷玛希隆大学拉玛提博迪医学院医学系感染科及拉玛提博迪临床研究中心的传染病护士和支持人员。
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