《Frontiers in Pharmacology》：Traditional Chinese botanical medicines and plant-derived bioactive compounds in amyotrophic lateral sclerosis: mechanistic evidence, translational challenges, and therapeutic opportunities
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肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致死性运动神经元疾病，治疗选择有限，凸显了对多靶点干预的需求。传统中医植物药（TCBM）干预措施作为ALS潜在的多靶点药理候选方案日益受到关注。此外，另一类在ALS特异性模型中直接研究的特定植物源生物活性化合物证据，为ALS相关
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致死性运动神经元疾病，治疗选择有限，凸显了对多靶点干预的需求。传统中医植物药（TCBM）干预措施作为ALS潜在的多靶点药理候选方案日益受到关注。此外，另一类在ALS特异性模型中直接研究的特定植物源生物活性化合物证据，为ALS相关通路提供了补充性机制见解。然而，这两类不同证据的药理机制及转化潜力尚未得到充分总结。本综述系统梳理了ALS相关病理机制及这两类不同证据中所报道的分子作用，并讨论了转化挑战与未来研究方向。研究采用结构化文献检索策略，在PubMed、Web of Science和ScienceDirect数据库中检索至2026年5月的文献，共纳入198篇出版物，其中48项ALS特异性原始干预研究构成了核心药理学证据集。结果显示，ALS涉及多种相互关联的病理过程，包括神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、蛋白质稳态失衡、兴奋性毒性和神经肌肉接头损伤。上述两类证据提示对多个ALS相关病理过程具有调节作用，报道的效应包括调控炎症信号、增强Nrf2介导的抗氧化反应、改善PGC-1α/MFN2相关的线粒体稳态，以及促进蛋白质清除通路。总之，这些不同但互补的证据类别凸显了ALS相关病理多靶点调节的潜力。然而，当前证据仍以临床前研究为主，临床疗效及转化可行性尚需进一步验证。
**1 引言**
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种罕见的进行性神经退行性疾病，主要影响中老年人群。该疾病主要累及大脑皮层、脑干和脊髓中的运动神经元（MNs），导致进行性肌无力与肌萎缩、言语障碍和吞咽困难，患者最终常死于呼吸衰竭。目前ALS尚无治愈方法，患者生存期通常仅为3～5年。近期一项全球系统综述和荟萃分析估计，ALS的汇总发病率、患病率和死亡率分别为每10万人年1.65例、每10万人5.05例和每10万人年1.26例，凸显了该疾病持续的全球负担。既往综述报道ALS总体标准化男女比例为1.28，其发病率与年龄密切相关。由于ALS死亡率高且缺乏有效治疗方法，其在一些报告中被描述为具有重大公共卫生意义的未解决治疗挑战。
ALS的病因和发病机制尚未完全阐明。约5%～10%的ALS病例表现出可识别的家族性模式，传统上归类为家族性ALS（fALS），而大多数病例为散发性ALS（sALS）。然而，在无明显家族史的患者亚群中也可鉴定出ALS相关基因的致病性或可能致病性变异。普遍认为，ALS并非由单一独立因素引起，而是涉及谷氨酸兴奋性毒性、线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症、能量代谢异常、细胞骨架紊乱和蛋白质稳态异常等多种病理生理过程，并受环境因素和遗传背景的影响。
迄今为止，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准三种主要药物治疗ALS，即利鲁唑、依达拉奉和托夫森。利鲁唑是一种抗谷氨酸能药物，于1995年获FDA批准临床使用，其药理作用包括促进谷氨酸能神经末梢电压门控钠通道失活、激活G蛋白依赖性信号级联、抑制突触后谷氨酸能传递以及增强突触后γ-氨基丁酸A型受体功能，这些效应可能有助于ALS患者生存期延长约6～19个月。依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，具有抗氧化、神经保护和抗炎特性，但其在ALS中的治疗效果仍然有限，可能在特定患者群体中更为明显。托夫森是首个针对ALS遗传病因的获批疗法，作为一种反义寡核苷酸，可选择性结合超氧化物歧化酶1（SOD1）信使RNA（mRNA）并促进RNase H1介导的mRNA降解，从而减少突变SOD1蛋白的合成，其临床应用仅限于约2%的SOD1突变型ALS患者亚群。这些发现共同凸显了当前治疗方案的局限性，强调了开发多靶点、低毒性治疗策略的迫切需求。
由于进行性无力和肌萎缩与传统中医描述的“痿证”表现重叠，ALS常在这一传统中医药（TCM）概念框架下进行讨论。在ALS药理学研究背景下，传统中医植物药（TCBM）干预措施，包括中药复方、中成药、传统用于TCM的药用植物及其提取物，已被越来越多地研究作为潜在的补充治疗方法。这些干预措施已显示出对ALS多个相关病理过程的作用，包括氧化应激、神经炎症和兴奋性毒性。然而，现有证据在不同病理过程、干预类型和实验系统之间仍然零散。同时，在ALS特异性实验模型中直接研究的特定植物源生物活性化合物，为ALS病理学涉及的特定分子通路提供了补充药理学证据。尽管这些化合物不属于TCBM干预措施，但它们代表了一类独特的药理学证据来源，补充了对ALS相关通路的机制理解。
因此，本综述在机制导向框架内整合了两类不同但互补的药理学证据流：来自TCBM干预措施的证据和来自在ALS特异性模型中直接评估的特定植物源生物活性化合物的证据。这一机制导向框架进一步考虑了临床证据和转化局限性，以期为未来药理学研究和ALS补充策略提供更清晰的基础。
**2 综述方法**
为提高本叙述性综述的透明度和可重复性，研究采用了结构化文献检索策略，并使用PRISMA知情方法报告研究识别和筛选过程。相关文献检索自PubMed、Web of Science核心合集和ScienceDirect，截至2026年5月31日。检索策略结合了与ALS、中医药和植物干预、植物源生物活性化合物以及ALS主要相关病理机制相关的术语。纳入标准包括：英语原始出版物；在ALS特异性实验模型中研究TCBM干预措施或植物源生物活性化合物药理效应或机制的研究；阐明ALS相关病理机制的实验研究；直接在ALS患者中评估这些干预措施的临床研究。排除标准包括非英语出版物、灰色文献、会议摘要和病例报告、重复记录、与ALS无关的研究，以及干预措施、实验设计或结果数据报告不充分的研究。检索共识别16,993条记录，去重后剩余9,301条。经过标题和摘要筛选，967篇报告接受全文评估，最终通过结构化筛选纳入198篇出版物。其中，48项ALS特异性原始干预研究构成了核心药理学证据集。
**3 发病机制**
ALS的发病机制涉及多种分子和细胞过程，包括遗传异常和致病性蛋白错误折叠、氧化应激和线粒体功能障碍、蛋白质稳态受损和内质网（ER）应激、神经炎症、谷氨酸兴奋性毒性以及神经肌肉接头（NMJ）功能障碍。
**3.1 基因突变和致病性错误折叠蛋白**
SOD1、TARDBP（编码TAR DNA结合蛋白43，TDP-43）、FUS和C9orf72是目前ALS中描述最广泛的主要致病基因。致病性SOD1突变改变蛋白质构象和功能，促进氧化应激和线粒体功能障碍。突变SOD1可在线粒体膜和膜间隙积累，破坏线粒体功能。TARDBP致病性突变促进TDP-43核耗竭和胞质积累。约97%的fALS和sALS患者在脊髓或运动皮层表现出TDP-43阳性包涵体。FUS ALS相关突变促进其胞质错误定位和积累，导致毒性功能获得和正常核活性丧失。C9orf72的G4C2六核苷酸重复扩增是欧洲裔人群中最常见的ALS遗传原因，疾病机制涉及毒性功能获得和功能丧失。
**3.2 氧化应激和线粒体功能障碍**
在ALS发病机制中，氧化应激和线粒体功能障碍是两种相互强化的病理过程，共同驱动运动神经元进行性变性。ALS患者氧化应激水平显著升高。Nrf2作为多种抗氧化酶的主要调节因子，在ALS患者运动神经元中其转录和蛋白水平均显著下调。线粒体功能障碍被认为是ALS病理生理学的关键现象。ALS患者表现出运动神经元线粒体形态学改变、线粒体DNA拷贝数减少、呼吸链复合物I和IV活性显著降低。线粒体功能障碍和氧化应激形成自我强化的病理循环。
**3.3 蛋白质稳态失衡**
蛋白质稳态主要由蛋白质合成和降解两个过程动态调节。分子伴侣作为抵御蛋白质错误折叠和聚集的第一道防线。可溶性错误折叠蛋白通常被靶向至泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解，而不可溶性大蛋白聚集体和受损细胞器则通过自噬-溶酶体途径清除。在ALS患者中，Hsp系统过度激活甚至耗竭，UPS系统核心降解通路受阻，自噬-溶酶体途径在多层面功能障碍，最终导致不可降解毒性蛋白组成的终末包涵体积累，产生神经毒性效应。
**3.4 内质网应激**
当未折叠或错误折叠蛋白超过分子伴侣GRP78/BiP折叠能力和ER相关降解系统清除能力时，即发生ER应激。为恢复ER稳态，细胞启动未折叠蛋白反应（UPR），主要依赖IRE1α、PERK和ATF6三种ER跨膜传感器。慢性或强烈ER应激使UPR从保护性反应转变为促凋亡信号，即“终末UPR”。ALS中的ER应激不仅局限于运动神经元，还涉及星形胶质细胞和小胶质细胞等非神经元细胞，通过可溶性介质传播ER应激信号，形成神经元和胶质细胞之间的恶性反馈循环。
**3.5 神经炎症**
神经炎症和中枢及外周免疫系统的显著失调在ALS的发生和进展中起关键作用。中枢神经系统常驻免疫细胞的持续激活、炎症细胞因子的过度产生以及外周免疫细胞的浸润共同塑造了慢性促炎微环境。小胶质细胞和星形胶质细胞作为CNS中主要的常驻免疫细胞，是ALS神经炎症反应的核心效应细胞。小胶质细胞表型可随疾病进展而变化，NF-κB信号通路的过度激活促使小胶质细胞大量释放ROS和促炎细胞因子。外周免疫系统的单核细胞/巨噬细胞和T淋巴细胞也通过多种机制影响ALS炎症微环境和运动神经元状态。
**3.6 谷氨酸兴奋性毒性**
在ALS中，谷氨酸信号失调导致其在突触间隙积累，引起突触后受体过度激活，最终导致选择性运动神经元死亡。星形胶质细胞谷氨酸转运体兴奋性氨基酸转运体2（EAAT2）功能障碍是突触谷氨酸积累的关键因素。突触后神经元内Ca2?超载介导的信号紊乱是兴奋性毒性执行的核心环节。运动神经元钙缓冲能力较弱，过度Ca2?内流导致线粒体钙超载，引发线粒体断裂和功能丧失。ALS中的谷氨酸兴奋性毒性是多步骤、多细胞级联过程。
**3.7 神经肌肉接头紊乱和轴突运输缺陷**
NMJ由突触前运动神经元、突触后肌细胞和终末雪旺细胞形成。NMJ的结构和功能异常，包括去神经支配和终板碎裂，是ALS的早期病理特征。轴突运输依赖微管轨道和驱动蛋白、动力蛋白等运动蛋白的精确协调。DCTN1和KIF5A等运动蛋白基因突变可直接破坏运输稳态，诱导NMJ去神经支配。突变SOD1和TDP-43等错误折叠蛋白的异常聚集可直接或间接破坏轴突运输系统。BDNF逆转运受损导致TrkB受体激活不足和神经保护信号减弱。
**4 机制导向的TCBM干预措施和植物源生物活性化合物在ALS中的药理学证据**
**4.1 靶向胶质细胞激活和神经炎症**
Wen-Pi-Tang在SOD1-G93A小鼠中剂量依赖性地减少GFAP阳性星形胶质细胞和CD11b阳性小胶质细胞，减少运动神经元丢失并延迟发病。Huolingshengji Formula在hSOD1-G93A小鼠中减少小胶质细胞和星形胶质细胞激活，降低TNF-α、COX-2和iNOS表达。二烯丙基三硫化物增强HO-1表达，减少GFAP表达，保护运动神经元并改善运动功能。Gamisoyo-San抑制CD11b和TLR4表达。Jaeumganghwa-Tang下调Iba-1、TLR4和TNF-α。金雀异黄酮减少TLR2、TLR4、NF-κB p65和COX-2表达，降低促炎细胞因子。氧化苦参碱减少NF-κB、TNF-α、iNOS和IL-1β，增加CD206、Arg1和IL-4。Miyako Bidens pilosa提取物选择性抑制M1样促炎反应。大蒜素减少CD86阳性M1样小胶质细胞，增加Arg1阳性M2样小胶质细胞。
**4.2 靶向氧化应激和抗氧化防御受损**
KCHO-1减少脊髓ROS、iNOS和gp91phox。表没食子儿茶素没食子酸酯减少iNOS和NF-κB表达，增强PI3K/Akt存活信号。迷迭香酸显著减少脊髓4-HNE，保护ChAT阳性运动神经元。SK-PC-B70M减少MDA和4-HNE积累。EGb 761改善运动性能，保护前角运动神经元。参芪扶正注射液激活Nrf2相关信号，增加下游抗氧化酶。γ-谷维素增强Akt激活，上调Nrf2/GCLC和STAT3/Hsp70。漆黄素激活ERK相关信号，增加过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和HO-1。芹菜素上调ALDH1A2并激活Nrf2/ARE信号。
**4.3 靶向线粒体功能障碍和生物能量衰竭**
和厚朴酚在SOD1-G93A细胞和小鼠中增加PGC-1α、NRF1、TFAM和OPA1表达，改善线粒体膜电位、ATP产生和呼吸链复合物活性。白藜芦醇通过SIRT1-AMPK依赖性代谢反应恢复线粒体稳态。四甲基吡嗪硝酮（TBN）激活PGC-1α/Nrf2/HO-1通路，减少ROS和MDA。温肾健脾方在Adar2条件敲除小鼠中改善线粒体形态和自噬体积累。山柰酚通过GRP75介导的IP3R-VDAC1信号增强ER-线粒体偶联，恢复线粒体钙摄取和呼吸链复合物活性。
**4.4 靶向蛋白质稳态受损和内质网应激**
石蒜碱激活cAMP/PKA信号，促进UPS介导的致病性TDP-43降解。黄芩素减少可溶性和不溶性突变SOD1，增加K48连接泛素化蛋白。牛膝-天麻-木瓜复方、白鹃梅提取物和芍药提取物调节p62、LC3B和mTOR相关自噬标志物。普洱茶叶提取物通过溶酶体依赖性机制促进FET蛋白清除。小檗碱调节mTOR/p70S6K信号，增加自噬相关降解。雷公藤红素延长HSF1激活并增加Hsp70。山柰酚抑制tunicamycin诱导的BiP升高和p-eIF2α相关UPR信号。
**4.5 靶向谷氨酸兴奋性毒性**
去甲二氢愈创木酸（NDGA）在MN-1神经细胞中剂量依赖性增强高亲和力谷氨酸摄取，在SOD1-G93A小鼠中初始增加脊髓谷氨酸摄取约50%，但该效应在20～30天后不再明显，且未转化为生存期延长。
**4.6 靶向NMJ损伤、肌肉去神经支配和神经营养支持受损**
补中益气汤保留腓肠肌形态，减少TGF-β和Prox1，增加α-银环蛇毒素阳性NMJ结构约2.8倍。四药提取物增加胫骨前肌和腓肠肌重量，增加NMJ结构约2.4倍。原儿茶酸改善α-银环蛇毒素/VAChT重叠和NMJ形态，增加腰段α-运动神经元存活。7,8-二羟基黄酮激活TrkB和下游信号，增强神经元分化和存活。人参炔醇（Gintonin）恢复脊髓LPA1受体表达，增加BDNF和ChAT免疫反应细胞，延迟运动功能障碍并延长生存期。
**5 临床证据和当前转化状态**
早期一项关于加味四君子汤的随机研究（n=48）报告了肢体起病ALS患者可能的功能获益，但受限于小样本量和开放标签设计。近期HLSJ在一项纳入140例患者的多中心随机双盲II期试验中，主要终点ALSFRS-R未显示统计学显著优效于利鲁唑，但探索性分析提示功能衰退较慢。姜黄素在一项纳入42例ALS患者的随机双盲研究中，与ALSFRS-R评分相对稳定化和氧化应激标志物降低相关。TBN在纳入155例患者的II期随机安慰剂对照试验中，低剂量和高剂量均未改善主要ALSFRS-R终点，但高剂量组在握力和选定亚组结果中显示探索性获益。系统综述和荟萃分析提示中药在ALS中可能有短期功能获益，但总体证据确定性仍然有限。
**6 讨论：转化挑战和未来方向**
TCBM干预措施和特定植物源生物活性化合物在神经炎症、抗氧化防御、线粒体/代谢稳态和蛋白质稳态方面显示出一致效应，但大多数证据仍处于临床前阶段，跨研究趋同不能确立共同的因果机制。主要局限包括对SOD1-G93A模型等相对狭窄实验系统的依赖、给药剂量与药理学相关暴露之间的区分不足、多组分植物制剂的内在复杂性和标准化问题、缺乏药效动力学生物标志物、以及语言限制可能导致的文献选择偏倚。未来研究应优先考虑机制深度、模型相关性和转化验证，在互补的ALS模型中评估候选干预措施，将机制主张从通路相关观察推进至因果验证，分阶段进行临床开发，并结合基因型、疾病阶段、起病部位或进展速率进行前瞻性分层。
**7 结论**
当前证据表明，TCBM干预措施和特定植物源生物活性化合物可在实验系统中调节多种ALS相关病理过程，尤其是神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和蛋白质稳态受损。然而，证据仍以临床前为主，高度依赖有限范围的疾病模型，且未确立临床疗效。现有的人体研究提供了可行性和潜在生物学活性的初步证据，而非确证的疾病修饰获益。未来的转化需要可重复的植物标准化、药代动力学和CNS暴露表征、跨疾病相关模型的验证、生物标志物支持的目标参与以及充分把握度的临床试验。
