基于拉曼光谱检测用于结直肠癌诊断的多尺度Transformer模型

《Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy》：Multiscale transformer model based on Raman spectroscopy detection in diagnosis of colorectal cancer

　　

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  MS-Former结合多尺度卷积和自注意力机制用于拉曼光谱（RS/SERS）分析。
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  基于血清拉曼光谱的结直肠腺瘤和腺癌早期筛查。
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  简单低成本的血清拉曼光谱在其他方法准确率上表现更优。

引言

随着西方生活方式的普及，结直肠癌已成为全球第三大常见癌症，且在20至49岁人群中发病率呈上升趋势，表明有早发病例增加的趋势[1]。研究表明，早期筛查结直肠癌可显著降低死亡率[2]。

为降低结直肠癌发病率和死亡率，已开展多种筛查项目，包括结肠镜检查和粪便潜血试验（FOBT）[3]、[4]。然而，这些筛查方法存在不足之处。标准活检具有侵入性，且可能对患者造成反复损伤。此外，患者在结肠镜检查前需要调整饮食并使用泻药，这降低了患者的依从性。粪便潜血变化和FOBT等筛查方法存在假阳性率高和不准确等缺陷[5]。因此，迫切需要开发一种新的诊断方法。新方法应与结肠镜检查相比具有无创性或微创性，与FOBT相比更准确，且便于大规模应用。

拉曼光谱（RS）是一种用于筛查结直肠癌的不断发展中的方法，它能够在分子水平上以无损检测技术识别不同物质的结构，具有采样要求宽松和时间效率高等优势[6]。研究人员已利用拉曼光谱通过观察患者的唾液、组织和血浆样本来识别恶性肿瘤患者[7]、[8]。然而，由于受数据分析方法的限制，临床上仅实施了支持向量机（SVM）[9]和主成分分析（PCA）等传统统计分析方法。因此，无法准确识别肿瘤患者，且没有相应的模型来适应大量样本检测结果的快速分析[10]。近年来，研究人员已使用深度学习技术分析拉曼信号[11]、[12]、[13]。不幸的是，这些研究人员直接应用了现有的图像识别模型（如ResNet）进行研究，而不是构建独特的模型架构来表征拉曼信号数据。这使得模型的准确性和可解释性不足。

因此，基于大量获取的拉曼信号数据，构建了一个符合拉曼数据特征的模型。进一步分析模型关注的拉曼峰提高了模型的可解释性。在本研究中，在细胞水平和血清水平上均进行了拉曼光谱和表面增强拉曼光谱（SERS）检测。首先，将拉曼光谱和表面增强拉曼光谱检测应用于正常结直肠细胞和结直肠腺癌细胞的培养基中，并提取和识别拉曼光谱和表面增强拉曼光谱信号特征。结合深度学习，成功区分了癌细胞。此外，对健康个体、腺瘤患者和腺癌患者的血清进行了相同操作。通过结合多尺度卷积和自注意力机制，MS-Former模型实现了血清拉曼光谱信号的自动分析，用于患者风险评估和分类。模型对训练集患者的准确率评估为99.40%，对测试集患者的准确率评估为100%。

与以往研究不同，所提方法不需要复杂步骤，如复杂纳米基底制备和材料质量控制。此外，该系统通过对血清进行简单快速的拉曼光谱检测，以比其他技术更高的灵敏度和准确率识别腺瘤或腺癌患者。更重要的是，本研究提出的MS-Former模型成功处理了大量拉曼光谱数据并解释了拉曼光谱结果，充分阐述了拉曼光谱在结直肠腺癌早期检测中的潜在应用价值。总体而言，与现有早期筛查方法不同，该方法具有成本低、处理方便、检测时间短、灵敏度和准确性高的优点，更适合临床推广。

早期阶段的及时诊断对结直肠腺癌患者的预后至关重要。近年来，国际指南和专家共识已明确了中年和老年人群进行结直肠腺癌常规早期筛查的必要性[14]、[15]、[16]、[17]。然而，迄今为止，结直肠腺癌早期筛查的主要方法仍是结肠镜检查和病理检查。尽管这些检查具有高度准确性[18]，但其缺点，如肠道准备过程带来的不适感、检查的侵入性以及高成本，使该检查难以在老年患者和普通人群中推广[3]。

章节摘要

患者和样本

正常组（N）包括经结肠镜确诊无结直肠病变的健康志愿者。腺瘤组（A）包括经结肠镜和病理确诊的腺瘤患者。肿瘤组（T）包括经结肠镜和病理确诊的腺癌患者，且无非腺癌恶性肿瘤或远处转移。所有患者均获得知情同意，临床信息收集自

结果

本研究成功收集了细胞培养物和患者血清样本，并合成了纳米金基底。基于拉曼光谱和表面增强拉曼光谱数据，我们构建了模型，分别在细胞和患者血清水平进行了结直肠腺癌的分类诊断；主要流程如图1所示。

MS-Former的高效率诊断潜力

液体活检和循环肿瘤相关生物标志物检测已成为恶性上皮肿瘤早期筛查和风险评估的微创、便捷且具有高度临床可行性的策略[32]、[33]、[34]、[35]。传统方法，如常规统计实践（如PCA）或浅层监督学习架构（如经典RBF-SVM），在高度复杂的生物数据矩阵上通常只能获得有限的分类准确率[9]。

在本研究中

结论

基于拉曼光谱数据特征，本研究成功构建了一个易于应用到其他光谱数据的模型。该模型能够准确识别结直肠腺癌细胞和正常结直肠细胞，作者进一步将拉曼光谱和表面增强拉曼光谱与正常人群、腺瘤患者和结直肠腺癌患者的外周血清进行了映射。可视化结果突出了血清水平的成分差异。所提模型在早期筛查和分类方面效果显著

作者贡献

JSX和XYZ进行了实验、分析数据并撰写了手稿。YTH、CL、XYC、SQD、XXK和LD协助撰写手稿、检索样本和文献，并协助数据核查和语言润色。BW和KFD设计了研究方案并修改了手稿。

伦理批准与参与同意

本研究按照浙江大学第二附属医院伦理委员会的建议进行（2021-LYS-0473）。方案经浙江大学第二附属医院伦理委员会批准。所有受试者均按照《赫尔辛基宣言》签署了书面知情同意书。

资金支持

本工作得到浙江省卫生健康委员会一般项目（2025KY872）；非传染慢性病—国家科技重大专项（2023ZD0512500）；浙江省博士后科研资助基金（2024–00004）；中国博士后科学基金（2024M762922）；非传染慢性病—国家科技重大专项（编号：2024ZD0520100）；中央高校基本科研业务费

利益冲突声明

作者声明他们不存在可能影响本研究中报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

感谢宋永茂、王建伟、孙立峰、曹洪峰、任华、廖秀军、肖倩、王达、何晶晶、张晶晶、凌利民、唐洋、刘越、余少君、邓群、余峰及其他医生在样本收集方面的贡献和帮助。

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