《Materials Advances》：Tuning the porous structure of PNIPAm-co-AAc microgel-loaded electrospun PCL microfibers and its impact on drug release kineticsOpen Access
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本研究探讨了负载pNIPAm-co-AAc微凝胶的电纺聚己内酯（PCL）微纤维毡中的“工艺-结构-性能”关系，将环境湿度及二氯甲烷（DCM）/二甲基亚砜（DMSO）溶剂组成与表面形貌、结晶紫（CV）早期释放行为及机械性能相关联。通过调节DC
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本研究探讨了负载pNIPAm-co-AAc微凝胶的电纺聚己内酯（PCL）微纤维毡中的“工艺-结构-性能”关系，将环境湿度及二氯甲烷（DCM）/二甲基亚砜（DMSO）溶剂组成与表面形貌、结晶紫（CV）早期释放行为及机械性能相关联。通过调节DCM:DMSO比例，研究人员获得了不同的表面孔隙形貌，表明呼吸图驱动的孔隙形成与气相诱导相分离（VIPS）的相对贡献存在差异。在16:4和15:5的比例下，观察到的表面凹坑与以呼吸图为主的形貌一致；而在17:3的比例下，将相对湿度从20%提高至45%和70%时，产生了海绵状表面形貌，表明VIPS的贡献更大。这些形貌变化与CV早期释放的差异相关，可能通过改变液体进入含微凝胶区域的路径实现。研究人员未检测到总CV载药量存在统计学显著性的组间差异，表明载药量的总体差异不太可能是观察到的释放曲线差异的主要原因。CV在120分钟内的释放量接近约95%，表明加工条件主要调节早期释放速率和初始突释，而非产生持续释放。Korsmeyer-Peppas模型能有效描述释放曲线，其低表观释放指数与扩散相关的释放行为一致。最后，研究人员建立了一个响应面模型，用于基于湿度和溶剂组成预测30分钟累积药物释放量。验证实验与模型预测高度吻合，证明了在所研究的设计空间内具有良好的预测准确性，为实际药物递送应用中电纺参数的选取提供了指导。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
近年来，生物医学领域涌现了大量新药物，药物递送技术也取得了长足进步，然而传统给药方式仍存在诸多严重局限。为此，研究人员利用多种聚合物材料开发了能更好控制药物释放的新型递药系统。其中，温度敏感的聚(N-异丙基丙烯酰胺)（pNIPAm）微凝胶作为智能药物递送材料受到越来越多的关注。pNIPAm微凝胶由N-异丙基丙烯酰胺单体和交联剂如N,N′-亚甲基双丙烯酰胺（BIS）通过自由基聚合形成，其水分散液具有约32°C的低临界溶解温度（LCST）：温度高于32°C时微凝胶收缩，低于32°C时溶胀。进一步将NIPAm与丙烯酸（AAc）共聚（pKa=4.25），可获得温度和pH双重敏感的pNIPAm-co-AAc微凝胶，其溶胀行为强烈依赖pH和温度，能响应外界刺激实现对亲水性药物的可控摄取与释放。
将pNIPAm-co-AAc微凝胶与聚合物纤维复合，既能提供有利于伤口敷料的药物释放特性，又能维持足够的机械强度。电纺聚己内酯（PCL）纤维因其良好的生物相容性、在多种有机溶剂中的良好溶解性以及疏水半结晶特性带来的缓慢生理降解速率，在生物医学应用中十分常见。静电纺丝利用高压电场从带电聚合物溶液中连续制备超细纤维，可通过调节众多参数来调控毡体孔隙率和纤维直径等产品性能，因此被广泛用于制备生物医学支架。将电纺与相分离结合可以制备多孔PCL纤维，孔隙结构不仅影响机械性能，还能改善细胞-材料相互作用并实现药物可控释放。相分离机制包括非溶剂诱导相分离（NIPS）、气相诱导相分离（VIPS）和热致相分离（TIPS）。VIPS可由环境湿度直接触发，通常需要低挥发性且与水混溶性良好的溶剂体系；环境水蒸气渗入聚合物射流并与溶剂快速混合，吸收的水充当非溶剂诱导液-液相分离，最终在固化后形成孔隙。呼吸图机制则由挥发性溶剂快速蒸发引起的冷却驱动，使表面温度降至露点以下，水蒸气凝结成微滴并在溶液-空气界面自组装成六方阵列，聚合物围绕微滴固化，微滴蒸发后留下有序的表面孔。在静电纺丝中，呼吸图主要产生局限于纤维外表面的浅坑或小孔，而VIPS产生相互连通的内部孔隙。
对于伤口敷料和局部药物递送，PCL/微凝胶纤维毡需同时满足可靠的药物负载、可预测的释放动力学以及足够的机械完整性。通过相分离辅助电纺引入孔隙是一种有前景的策略，但孔隙也可能改变纤维结晶度并削弱毡体。在PCL/pNIPAm-co-AAc微凝胶复合材料中，微凝胶会改变局部溶液性质和纤维微结构，进一步影响成孔途径和药物-基质相互作用。已有研究采用共电纺PCL与pNIPAm-co-AAc微凝胶制备智能多刺激响应纤维，主要考察了释放环境条件（如温度和pH）对释放动力学的影响，并确认了微凝胶显著提高PCL纤维的载药能力。然而，电纺引起的PCL/微凝胶纤维表面形貌变化是否与总载药量和释放曲线差异相关，仍基本未被探索。本研究使用结晶紫（CV）作为水溶性、带正电的模型化合物，在固定的PCL/微凝胶配方和测试条件下，探究加工引起的纤维形貌变化能否调节早期释放行为，旨在建立“工艺-形貌-早期释放”关系。
**研究内容与主要技术方法**
研究人员合成了由75% NIPAm、20% AAc和5% BIS组成的pNIPAm-co-AAc微凝胶，将其以1%（w/v）浓度分散于不同比例的二氯甲烷（DCM）/二甲基亚砜（DMSO）混合溶剂中，再加入PCL配制成12%（w/v）的纺丝溶液，微凝胶相对于PCL的质量分数为8.33%。采用静态电纺系统，在固定进料速率1 mL h?1、电场强度75 kV m?1、接收距离200 mm、收集时间30分钟的条件下，以DCM:DMSO体积比（15:5、16:4、17:3）和环境相对湿度（20%、45%、70%）为自变量，制备了九组不同工艺条件下的PCL/微凝胶纤维毡。研究中使用了如下关键技术方法：场发射扫描电子显微镜（FESEM）表征纤维表面形貌并测量纤维直径；ImageJ软件统计分析纤维平均直径；拉伸测试评估纤维毡的杨氏模量、极限抗拉强度（UTS）和断裂应变；差示扫描量热法（DSC）和热重分析（TGA）分别测定热转变、结晶度和热稳定性；水接触角（WCA）测量评估亲疏水性；将纤维毡浸泡于CV溶液（1 mg mL?1，pH 7）30分钟实现药物加载，随后在pH 3去离子水、37°C、500 rpm振荡条件下进行释放实验，利用590 nm吸光度定量释放量；采用零级、一级、Higuchi和Korsmeyer-Peppas四种模型拟合释放曲线；使用全因子设计和方差分析（ANOVA）建立响应面回归模型，以30分钟累积释放量为响应变量，并对模型预测的最佳条件开展验证实验。
**研究结果**
**3.1 PCL/MG微纤维的显微表征**
SEM观察显示：在DCM:DMSO=15:5条件下，不同湿度下纤维表面均呈现稀疏分布的小而孤立孔隙，形态与呼吸图机制相关；随湿度升高至70%，纤维表面出现明显褶皱，归因于更高湿度下形成的较大水滴在干燥过程中引起更大的表面形变。在DCM:DMSO=16:4条件下，相同湿度下增加DCM含量使表面孔隙数量和孔径均增大，推测更高的DCM含量促进了水蒸气凝结，更有效地触发了呼吸图机制；同时纤维直径变异和可见缺陷增多，可能因微凝胶在低极性DCM中分散性较差。在DCM:DMSO=17:3条件下，20%湿度时纤维表面相对光滑仅少数孔隙，而45%和70%湿度下呈现不规则海绵状表面形貌，结合文献推断VIPS贡献更大，呼吸图机制可能同时存在并贡献了较小的表面凹坑。此外，较高湿度（45%、70%）下纤维平均直径较20%湿度时略有增加。由于仅进行了表面观察，孔隙深度、空间分布和连通性未能确定。
**3.2 多孔PCL/微凝胶纤维的热学与润湿性分析**
DSC分析显示所有样品熔融温度接近文献报道值（约60.01°C）。17:3和15:5组的50%失重温度在20%和70%湿度下差异不显著；而16:4组低湿度下热稳定性明显下降（50%失重温度由374°C降至359.33°C），归因于低湿度下纤维直径减小促进了热分解产物的扩散。结晶度计算表明：高湿度导致16:4和15:5组结晶度下降，而17:3组呈现相反趋势，可能源于湿度和溶剂含量对结晶动力学的耦合作用。所有样品的平均水接触角为119.63°，低于纯PCL的约130°，表明微凝胶的引入降低了纤维的疏水性。
**3.3 机械性能**
拉伸测试和ANOVA分析表明：在相同湿度下，杨氏模量随良溶剂比例增加而降低，归因于纤维缺陷增多和直径变异加大；湿度升高使杨氏模量增大，与纤维直径增大相关；两个因素间无显著交互作用。湿度对极限抗拉强度呈线性效应，良溶剂比例呈现线性和二次效应；17:3组的海绵状表面形貌（VIPS贡献更大）导致抗拉强度明显下降。断裂应变不受两个因素的显著影响。尽管各组机械性能存在差异，所有样品均满足伤口敷料的强度要求。
**3.4 多孔PCL/MG纤维的结晶紫释放**
所有九组样品在120分钟内最终累积释放量均接近95%。17:3组中，高湿度（45%、70%）下制备的纤维毡在30至90分钟释放明显加速；16:4组中，70%湿度制备的多孔纤维毡在最初30分钟内出现快速突释，显著快于20%湿度样品；15:5组三个湿度条件下释放速率差异很小，与SEM观察到的形貌差异较小一致。各组总CV载药量无统计学显著差异，表明早期释放差异不太可能主要由总载药量差异导致，但总载药量相当不排除CV在纤维内微观分布存在差异。四种动力学模型拟合结果表明，Korsmeyer-Peppas模型对大多数加工条件拟合优度最高（调整后R2最高），一级模型次之。所有样品的表观释放指数n均明显低于0.45的理想Fickian扩散阈值，表明早期释放整体上受扩散主导，但材料并非均质圆柱体、CV可能集中于纤维表面附近区域，因此n值应视为经验描述符而非机制证据。
**3.5 早期CV释放的优化与验证**
以30分钟累积释放量作为响应变量，ANOVA表明响应受环境湿度线性项和二次项、良溶剂含量二次项以及两因素线性项交互作用的显著影响。建立的回归模型为：Y=0.876+0.0156X??0.0312X?2+0.00896X??0.0243X?2+0.0183X?X??0.024X?2X?，其中Y为30分钟释放分数，X?为湿度，X?为良溶剂含量。模型预测的最优条件为：湿度51.78%（编码值0.271），良溶剂含量81.25%（编码值0.250），对应预测30分钟累积释放量为87.95%。验证实验在模型预测条件下重复实验，实测平均释放量为87.87%，标准差0.324%，t检验显示预测值与实验值无显著差异，证实了模型的准确性和可靠性。
**讨论与结论**
本研究成功制备了表面形貌可通过环境湿度和溶剂组成调控的电纺PCL/微凝胶纤维毡，通过调节相对湿度和DCM:DMSO比例观察到了与呼吸图形成和VIPS相对贡献差异相一致的表面特征。药物释放实验聚焦于前30分钟的早期累积释放，所建回归模型表明环境湿度和良溶剂含量均显著影响释放动力学，最优条件（51.78%湿度、81.25%良溶剂含量）下实测释放分数达到87.87±0.324%。各组在120分钟内均接近约95%释放，表明加工条件有效调节了早期释放速率和初始突释而非产生持续释放。总载药量无显著组间差异，表明总载药量不可能是早期释放差异的主要原因。一级和Korsmeyer-Peppas模型有效描述了快速释放曲线，低表观Korsmeyer-Peppas指数与扩散主导的释放行为一致。除释放行为外，湿度和溶剂组成还显著影响机械完整性，杨氏模量和极限抗拉强度随加工条件发生明显变化；热分析进一步揭示了湿度对结晶度的溶剂依赖性影响。未来工作将采用截面和三维表征方法确定孔隙深度和连通性，以进一步阐明呼吸图形成和VIPS的相对贡献，并将开展更长时间的释放实验评估持续释放潜力。总体上，本研究建立了加工条件、观察到的表面形貌、机械性能和早期CV释放之间的定量关系，为快速释放应用中电纺PCL/微凝胶纤维毡的表面形貌和初始释放行为调控提供了指导。
