《VIEW》：Oral microbiome and homeostatic regulation of periodontal health: From dysbiosis to precision intervention
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口腔微生物组是牙周健康的关键组成部分，其功能发挥于一个由微生物群落、宿主免疫和局部组织微环境构成的动态网络中。本综述总结了牙周稳态维持机制、向菌群失调转变的过程以及精准诊断和治疗新兴策略的最新进展。牙周菌群失调不仅涉及组成结构的转变，还涉及功能重塑、代谢重塑以
口腔微生物组是牙周健康的关键组成部分，其功能发挥于一个由微生物群落、宿主免疫和局部组织微环境构成的动态网络中。本综述总结了牙周稳态维持机制、向菌群失调转变的过程以及精准诊断和治疗新兴策略的最新进展。牙周菌群失调不仅涉及组成结构的转变，还涉及功能重塑、代谢重塑以及宿主-微生物相互作用的失调，这些变化促进慢性炎症、骨免疫失调和牙周组织破坏。多组学技术和人工智能的最新进展加速了生物标志物发现、疾病风险预测和精准诊断。与此同时，基于微生物组的干预措施，包括微生态制剂、噬菌体疗法、群体感应淬灭、口腔微生物群移植以及纳米颗粒靶向药物递送，正在将牙周治疗从广谱抗菌策略转向生态恢复。尽管在机制理解、标准化和临床转化方面仍存在挑战，但整合系统生物学、多组学和人工智能有望促进牙周疾病的早期诊断、个体化干预和长期健康维持。本综述提出了一个整合牙周稳态、菌群失调、精准诊断和微生物组干预的框架，为微生物组引导的精准牙周医学提供了视角。
1 INTRODUCTION
传统上，牙周炎被视为由特定病原体如牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）和伴放线聚集杆菌（Aggregatibacter actinomycetemcomitans）引起的感染性疾病，治疗以抗菌和抗菌斑为主。然而，现有证据表明，牙周健康是口腔微生物组、宿主免疫应答和牙周组织之间的动态平衡。机械清创是基础治疗，但广谱抗生素的辅助应用面临耐药性、药代动力学障碍和微生态破坏等问题。多组学技术和生物信息学的进展推动了口腔微生物组研究从描述性群落分析转向功能和机制理解，并逐步向精准医学范式转变。本综述旨在总结口腔微生物组在牙周稳态维持、生态失调机制、精准诊断和治疗方面的最新进展，为精准牙周管理提供理论基础。
2 COMPOSITION AND HOMEOSTASIS OF THE HEALTHY PERIODONTAL MICROBIOME
2.1 Community structure and core microbiota
健康牙周微生物组具有位点特异性分布、高多样性、功能协作和结构稳定性。龈下生物膜是牙周微生物栖息的关键界面。在门水平，健康微生物组以厚壁菌门（Firmicutes）、放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）、拟杆菌门（Bacteroidetes）和梭杆菌门（Fusobacteria）为主；在属水平，常见链球菌属（Streptococcus）、放线菌属（Actinomyces）、奈瑟菌属（Neisseria）、韦荣球菌属（Veillonella）、罗氏菌属（Rothia）、棒状杆菌属（Corynebacterium）和二氧化碳嗜纤维菌属（Capnocytophaga）等。这些微生物通过代谢交互作用（如链球菌产乳酸供韦荣球菌利用）形成稳定的功能模块，维持健康的生物膜空间结构。
2.2 Mechanisms of periodontal microbiome homeostasis
2.2.1 Colonization resistance and niche competition
早期定植菌（如链球菌、放线菌、韦荣球菌）优先占据牙齿表面和龈沟上皮的黏附位点，通过营养竞争和产生过氧化氢、细菌素等抑制竞争性微生物过度生长。细胞外聚合物（extracellular polymeric substances）有助于维持生物膜结构稳定性并调节局部氧化还原条件。空间组学研究显示健康生物膜具有明确的微尺度空间分层，形成高度组织的空间协调系统。
2.2.2 Host immune tolerance and microbiota interactions
宿主通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）识别共生菌来源的微生物相关分子模式（microbial-associated molecular patterns，MAMPs），如脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA）、脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）和肽聚糖，诱导低水平的核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号激活，促进白介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）等免疫调节细胞因子的表达，维持调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）与Th17细胞的平衡。中性粒细胞的适度跨上皮迁移有助于清除过量菌斑并防止过度炎症损伤。
2.2.3 Microbial metabolic network synergy
健康微生物群落中，链球菌代谢碳水化合物产生乳酸和甲酸盐，韦荣球菌将其转化为短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），实现能量循环。SCFAs还调节上皮能量代谢和黏膜免疫应答。部分共生菌参与硝酸盐还原和氧消耗，维持局部氧化还原平衡与pH稳态。代谢网络具有功能冗余性，温和的组成变化不会破坏核心代谢功能，这构成了牙周微生态的生态恢复力基础。
2.2.4 Periodontal epithelial barrier
牙周上皮屏障由牙龈上皮、沟内上皮和结合上皮组成，通过紧密连接、黏附连接和桥粒等连接复合体维持细胞间完整性。关键连接蛋白（occludin、claudin-1、ZO-1、E-cadherin）限制细菌及其代谢产物的旁细胞渗透。上皮细胞持续分泌β-防御素和cathelicidin（LL-37）等抗菌肽，抑制病原菌生长。共生菌可促进牙龈上皮增厚与结构分层，并上调elafin、HBD2、HBD3等抗菌蛋白的表达。
3 MICROBIAL DYSBIOSIS DRIVES PERIODONTAL DISEASE
3.1 Ecological basis and characterization of periodontal dysbiosis
3.1.1 Ecological basis
目前共识认为牙周炎是由生态失调驱动的慢性免疫炎症性疾病，而非单一病原体感染。主要理论框架包括生态菌斑假说（ecological plaque hypothesis）、关键病原体假说（keystone pathogen hypothesis）和多微生物协同与失调（polymicrobial synergy and dysbiosis，PSD）模型。PSD模型强调多种微生物通过代谢协作和群体感应形成致病联盟，整体群落的功能重塑决定病理后果。
3.1.2 Core characterizations
在分类层面，菌群失调表现为牙龈卟啉单胞菌、福赛坦纳菌（Tannerella forsythia）、伴放线聚集杆菌等病原体富集，而链球菌、放线菌等共生菌相对丰度下降。功能层面，宏转录组分析显示LPS生物合成、蛋白水解、氨基酸发酵、铁获取和毒力因子分泌相关基因显著上调，而碳水化合物代谢和共生稳态相关通路受抑制。生态层面，炎症增加龈沟液渗出、降低氧张力，形成富蛋白低氧环境，同时代谢组重塑，短链脂肪酸、挥发性硫化合物（volatile sulfur compounds，VSCs）和吲哚衍生物蓄积，进一步损害上皮屏障并放大炎症反应，形成菌群失调-炎症-组织破坏的病理循环。
3.2 Key pathways of periodontal dysbiosis in disease progression
3.2.1 PRR-mediated NF-κB inflammatory activation
失调后病原体释放LPS、脂蛋白、外膜囊泡和牙龈素等毒力因子，被TLR2、TLR4和NOD样受体（NOD-like receptors，NLRs）识别，经MyD88依赖信号导致IκB降解和NF-κB核转位，上调白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和环氧合酶-2（COX-2）等炎性介质。NF-κB持续激活促进基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）表达，导致胶原降解和牙槽骨吸收。MAPK和PI3K/Akt通路与NF-κB发生串扰，形成持续炎症的放大网络。
3.2.2 Complement?immune crosstalk
牙龈卟啉单胞菌产生的牙龈素可处理补体C3和C5，导致补体激活失调并增强C5a受体（C5a receptor，C5aR）信号。该通路与TLR2协同，形成免疫串扰，削弱细菌清除并放大促炎反应，同时促进RANKL介导的破骨细胞生成。炎症相关的组织破坏释放血红素等营养底物，有利于嗜炎症微生物扩增，加剧失调。
3.2.3 Th17/Treg imbalance and the neutrophil-driven inflammatory axis
失调状态下，牙周病原体及其代谢产物上调IL-23表达，促进Th17细胞分化和IL-17产生。IL-17上调趋化因子CXCL8，驱动中性粒细胞过度浸润。过度活化的中性粒细胞释放活性氧（reactive oxygen species，ROS）、蛋白水解酶和中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs），导致胶原降解和牙周附着丧失。Th17/Treg比例失衡损害局部免疫耐受，使炎症无法消退。
3.2.4 NLRP3 inflammasome and pyroptotic signaling pathway
NLRP3炎症小体是连接微生物刺激与炎症放大信号的关键传感器。失调条件下，病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）激活TLR/NF-κB轴，随后细胞应激信号促进NLRP3组装，导致caspase-1激活以及IL-1β和IL-18的成熟分泌。活化的caspase-1切割gasdermin D蛋白，其N端片段在细胞膜上形成孔洞，引发细胞焦亡。焦亡释放大量炎性介质和细胞内内容物，加剧组织破坏和骨吸收。LPS还可通过STING/TBK1/IRF3轴辅助放大炎症。
3.2.5 Metabolic reprogramming and inflammation maintenance
牙周菌群失调伴随代谢从糖分解向蛋白分解转变，牙周袋内积累丁酸、丙酸、氨、VSCs和吲哚衍生代谢物。高浓度丁酸和丙酸损害上皮屏障并诱导牙龈上皮细胞凋亡；VSCs加重局部氧化应激并抑制成纤维细胞胶原合成。微生物代谢物也作为免疫调节信号：色氨酸代谢产物通过芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）调节黏膜免疫和Th17应答；琥珀酸通过缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）途径增强促炎细胞因子表达。群体感应机制可能促进厌氧致病菌群的扩张，维持促炎生态位。
3.2.6 Osteoimmune imbalance and alveolar bone resorption
牙槽骨吸收是牙周炎的核心病理特征，反映失调相关慢性炎症导致的骨免疫稳态失衡。病原菌持续刺激使RANKL表达上调，同时骨保护素（osteoprotegerin，OPG）产生减少，导致RANKL/OPG比例失衡，破骨前体细胞过度分化和成熟。牙龈成纤维细胞、牙周膜细胞、成骨细胞和骨细胞在炎性条件下也可表达RANKL。IL-1β、TNF-α和IL-17增强破骨活性。慢性炎症还下调成骨转录因子Runx2，抑制牙周膜干细胞的成骨分化，打破骨形成和骨吸收的平衡，最终导致进行性牙槽骨丧失。
4 MULTI-OMICS AND ARTIFICIAL INTELLIGENCE-DRIVEN PRECISION DIAGNOSIS OF PERIODONTAL DISEASE
4.1 Multi-omics analysis of periodontal microbiome dysbiosis
传统16S rRNA基因测序用于确定牙周微生物的物种组成，宏基因组学可解析功能基因谱和毒力相关通路。宏转录组学评估微生物群落的活性状态，揭示不同疾病阶段活化的代谢通路和毒
