N-杂环卡宾催化的乙醇醛与缺电子烯烃的Stetter反应

《ChemCatChem》：The Stetter Reaction between Glycolaldehyde and Electron-Deficient Olefins

　　

乙醇醛可由葡萄糖大规模生产，是一种引人瞩目的新型平台化合物。然而，该羟基醛用于形成碳–碳键的进一步转化却受到相对较少的关注。本研究考察了N-杂环卡宾（NHC）催化的乙醇醛与缺电子烯烃之间的Stetter反应。结果表明，乙醇醛能以良好产率加成到甲基乙烯基酮和带有对位吸电子取代基的查尔酮上。丙烯酸乙酯和带有对位给电子取代基的查尔酮所得产率较低。此外，乙醇醛可与多聚甲醛发生交叉安息香反应，以良好产率生成1,3-二羟基丙酮。进一步地，葡萄糖可作为甲醛源，将甲基乙烯基酮转化为壬烷-2,5,8-三酮。这些发现阐明了利用极性转换（umpolung）转化，以生物来源的羟基醛形成新的碳–碳键，从而制备有价值的酮类结构单元。

### 论文解读

**研究背景与问题**
乙醇醛（glycolaldehyde，HOCH₂CHO）是一种可由葡萄糖通过水热裂解逆醛醇反应以72%–73%产率制备的生物质衍生平台分子。它含有醛基和羟基两个官能团，在溶液中以多种单体和二聚体形式动态平衡存在，例如在DMSO中主要以五元和六元环状二聚体存在，游离醛仅占约5%；在水和甲醇中则以水合物或半缩醛为主。尽管乙醇醛被认为可用于工业合成乙二醇等化学品，但围绕其形成碳–碳键的转化研究相对较少。研究人员此前曾尝试对乙醇醛进行光催化的共轭加成，但均告失败，可能与其复杂的动态平衡有关。为此，研究者转而采用Stetter反应这一极性转换（umpolung）策略：N-杂环卡宾（NHC）与醛反应生成亲核性的Breslow中间体，进而对缺电子烯烃进行共轭加成，从而构建1,4-二羰基化合物。然而，未保护的乙醇醛或类似的α-羟基醛作为Stetter反应底物此前未见报道。因此，本研究的目的是系统考察NHC催化的乙醇醛与缺电子烯烃之间的Stetter反应，以拓展该平台分子的合成应用。

**研究内容与结论**
研究人员以甲基乙烯基酮为模型底物，筛选了多种噻唑盐、三唑盐和咪唑盐类NHC前体以及溶剂和碱，建立了优化的反应条件。结果表明，噻唑盐A或三唑盐G配合N,N-二异丙基乙胺在乙腈中可有效催化乙醇醛与甲基乙烯基酮的加成，以最高79%的分离产率得到1-羟基己烷-2,5-二酮。随后将底物范围拓展至多种对位取代查尔酮，发现电子效应对反应影响显著：对位吸电子基团（如三氟甲基、氰基）给出最高81%的产率，而对位给电子基团产率较低。此外，丙烯酸酯类也能以中低产率参与反应，但并未获得其他类型烯烃的加成产物。乙醇醛还可与多聚甲醛发生交叉安息香反应，以78%产率生成1,3-二羟基丙酮。更重要的是，研究人员利用Bílik反应条件（钼酸盐或钨酸盐催化）实现了葡萄糖作为甲醛源的转化，使葡萄糖与甲基乙烯基酮发生双Stetter反应生成壬烷-2,5,8-三酮，产率可达50%。这些结果展示了以生物质衍生羟基醛为原料通过极性转换构建碳–碳键的可行路径。

**主要技术方法**
本研究采用N-杂环卡宾（NHC）催化体系，重点比较了噻唑盐A、三唑盐G等不同前体。反应以N,N-二异丙基乙胺为碱，溶剂为乙腈或乙醇，反应温度覆盖室温至78°C。底物包括甲基乙烯基酮、多种对位取代查尔酮及丙烯酸酯。产物通过柱色谱纯化分离。对于葡萄糖转化反应，研究人员在反应体系中加入了钼酸钠或钨酸钠作为络合催化剂，于回流乙醇中进行。所有反应均为毫摩尔规模，未涉及生物样本队列。

**研究结果**
**1. 反应条件优化**
以乙醇醛和甲基乙烯基酮为模板，考察了九种唑盐（噻唑盐A–E、三唑盐F–G、咪唑盐H–I）的影响。在四氢呋喃中仅检测到痕量产物，乙醇中噻唑盐D给出30%产率，而噻唑盐A在乙醇中提升至58%，进一步改用乙腈并在室温下延长反应时间至10天，产率可达79%。三唑盐G在乙腈中室温反应24小时给出70%产率。相比之下，咪唑盐H和I产率低且副产物明显。副反应中观察到乙醇醛经安息香反应二聚为赤藓酮糖，但未检测到甲基乙烯基酮的甲酰化产物。

**2. 查尔酮底物拓展**
使用噻唑盐A对多种查尔酮进行考察。未取代查尔酮在50°C下以3当量乙醇醛反应，产物2产率61%。对位取代基效应明显：吸电子的三氟甲基和氰基分别给出81%和63%产率（氰基在室温反应）；氟、氯、溴取代产物产率42%–69%；给电子的甲硫基、甲氧基和甲基则给出33%–48%产率，并有部分查尔酮未反应。在两个苯环上同时引入取代基时，双给电子取代的产物13产率49%，双吸电子取代的产物14产率53%；当C(3)位为甲氧基、C(1)位为三氟甲基或氰基时，产率提高至64%–66%。所有分离的1,4-二酮均以开链二羰基形式存在，未观察到环化半缩醛。

**3. 其他缺电子烯烃**
甲基丙烯酸酯与乙醇醛在改进条件下反应，分别以25%和39%产率得到产物18和19。N-异丙基丙烯酰胺、环戊-2-烯酮和环己-2-烯酮则产生复杂混合物，无法得到纯Stetter加成物。马来酸酐、马来酸二乙酯、富马酸二乙酯和乙烯基膦酸二乙酯均无反应，原因可能是这些底物对称且C＝C键缺乏极化。甲基乙烯基砜则发生二聚，生成1,2-双(甲基亚磺酰基)乙烷。

**4. 交叉安息香反应**
当乙醇醛与多聚甲醛以3:1摩尔比在噻唑盐D和THF中反应时，交叉安息香产物1,3-二羟基丙酮以78%产率分离得到。若改用乙醇为溶剂，几乎不生成该产物，表明THF对交叉安息香反应至关重要。与之对照，乙醇醛单独在THF中反应，仅以14%产率得到赤藓酮糖。

**5. 葡萄糖作为甲醛源的双Stetter反应**
将乙醇醛替换为葡萄糖并在表1优化条件下与甲基乙烯基酮反应，未观察到偶联。研究人员引入Bílik反应条件，即加入钼酸钠或钨酸钠并在回流乙醇中反应，意外得到壬烷-2,5,8-三酮（21），产率32%。通过提高催化剂A的用量并放大反应，产率提升至50%。以半乳糖和果糖代替葡萄糖时，21的产率分别为45%和32%。该结果首次证明葡萄糖可作为甲醛源参与双Stetter反应，为生物质分子在linchpin反应中的应用提供了新途径。

**总结与讨论**
本研究系统发展了NHC催化的乙醇醛与缺电子烯烃的Stetter反应，确立了以噻唑盐A或三唑盐G为催化剂、乙腈为溶剂的有效条件。研究证实，查尔酮类底物的反应性与其对位取代基的电子性质密切相关，吸电子基团显著提高产率，而给电子基团则降低转化效率。乙醇醛还可与多聚甲醛交叉偶联生成1,3-二羟基丙酮，进一步扩展了该α-羟基醛的合成用途。更重要的是，研究人员发现葡萄糖在钼酸盐或钨酸盐存在下可充当甲醛源，与甲基乙烯基酮发生双Stetter反应，生成对称三酮化合物。该工作首次实现了未保护的α-羟基醛作为Stetter反应底物，为生物质衍生羟基醛转化为高附加值酮类结构单元提供了简洁有效的碳–碳键构建方法。