《Seminars in Arthritis and Rheumatism》：Glucocorticoid discontinuation in patients with rheumatoid arthritis initiated biologic or targeted synthetic agents: a real-world population-based analysis
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背景：本研究旨在利用真实世界人群注册数据，评估类风湿关节炎（RA）患者启动生物制剂/靶向合成改善病情抗风湿药（b/tsDMARDs）后糖皮质激素（GCs）的停药情况。
方法：研究人员分析了2006至2021年间首次启动生物制剂或Janus激酶抑制剂（JAKi）
背景：本研究旨在利用真实世界人群注册数据，评估类风湿关节炎（RA）患者启动生物制剂/靶向合成改善病情抗风湿药（b/tsDMARDs）后糖皮质激素（GCs）的停药情况。
方法：研究人员分析了2006至2021年间首次启动生物制剂或Janus激酶抑制剂（JAKi）治疗的RA患者数据。生物制剂包括抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）、抗白细胞介素6（anti-IL6）、抗CD20以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4免疫球蛋白（CTLA4-Ig）。纳入标准为在启动bDMARD或JAKi治疗时同时使用GC的患者。采用Logistic回归模型计算3个月和6个月时GC停药的比值比（ORs），并对潜在混杂因素进行校正。
结果：在2,865例接受b/tsDMARDs治疗的RA患者中，1,421例（49.6%）[中位年龄：57.0（48.0-65.0）岁；女性：1,162例（81.8%）；中位病程：2.0（1.0-5.0）年]在基线时接受了额外的GC治疗。总体3个月和6个月GC停药率分别为26.2%和36.8%。在第3个月时，经年龄、既往慢性GC使用、当前csDMARDs使用和高血压校正后，与JAKi治疗相比，anti-TNF（OR 0.520，95% CI：0.383-0.707）和anti-CD20（OR 0.134，95% CI：0.057-0.278）治疗与较低的GC停药可能性显著相关。在第6个月时，经年龄、既往慢性GC使用和高血压校正后，anti-TNF治疗（OR 0.560，95% CI 0.412-0.761）、anti-CD20治疗（OR 0.461，95% CI 0.274-0.764）和CTLA4-Ig（OR 0.492，95% CI 0.254-0.919）与JAKi治疗相比，均独立与降低的GC停药可能性相关。在两个时间点，JAKi与anti-IL6治疗之间均未观察到统计学显著性差异。
结论：在真实世界环境中，RA患者在启动b/tsDMARDs时使用GC的比例较高。然而，这些患者中仅有有限比例能够在第3个月和第6个月时停用GC。与部分bDMARDs相比，启动JAKi治疗与更高的GC停药可能性相关，而与anti-IL6治疗相比则未观察到统计学显著性差异。
研究背景与问题
类风湿关节炎（RA）是一种以持续性滑膜炎导致关节破坏为特征的慢性疾病，全球患病率约为每10万人口208.8例。糖皮质激素（GCs）作为RA有效的桥接治疗，可快速缓解症状、早期改善功能并提供长期结构获益。欧洲抗风湿病联盟（EULAR）推荐在启动传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）后三个月内逐渐减量并停用GC，且在启动生物制剂/靶向合成改善病情抗风湿药（b/tsDMARDs）时应摒弃GC使用。然而，真实世界研究表明，尽管EULAR和美国风湿病学会（ACR）不鼓励长期使用GC，RA患者中长期使用GC的现象仍很普遍。在一项纵向达标治疗队列中，启动csDMARDs的RA患者GC停药中位时间为27个月；法国ESPOIR早期RA队列的10年分析显示平均GC使用时长达到45个月。虽然b/tsDMARDs具有更快速的强效疗效可能减少长期GC暴露，但近期数据显示相当比例的b/tsDMARD治疗患者仍在持续使用GC而疾病控制获益甚微。国际TOCERRA和PANABA观察性研究提示，启动抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）药物、托珠单抗或阿巴西普后，各治疗组GC停药中位时间约为2年且减量速度相似。而临床试验的荟萃分析显示，桥接治疗后长期使用GC的可能性较低且随时间推移持续下降，方案化的GC减量在试验中大多成功。目前关于不同类别b/tsDMARDs治疗患者中GC使用的全面真实世界证据仍然匮乏。因此，本研究旨在利用真实世界人群注册数据，评估RA患者启动b/tsDMARDs后的GC停药情况。
研究方法
这是一项多中心回顾性观察性研究。研究人员从香港医院管理局数据合作实验室（HADCL）检索了2006年1月至2021年12月期间连续的RA患者数据。HADCL是一个大数据平台，能够进行全港范围的电子健康记录（EHR）研究，涵盖来自香港所有公立医院和诊所的广泛临床信息。纳入标准为：携带RA诊断代码（国际疾病分类第九版临床修订版：714）、年龄≥18岁、至少有一次随访就诊、以及处方过b/tsDMARDs。索引日定义为研究期间首次处方b/tsDMARDs的日期。主要技术方法包括：
- 1.
研究设计与数据来源：采用多中心回顾性观察性设计，基于HADCL数据库的全港范围电子健康记录数据。
- 2.
统计分析：使用描述性统计评估各组在基线、第3个月和第6个月的GC使用频率。采用卡方检验评估3个月和6个月的GC停药率。使用多变量Logistic回归模型计算GC停药的比值比（ORs）和95%置信区间（CIs），对单变量分析中的潜在混杂因素进行校正。基于既往GC使用时长进行亚组分析。额外进行了敏感性分析，进一步校正既往csDMARDs数量和可用合并症。此外，以anti-IL6治疗为参照组进行b/tsDMARD类别间的成对比较，并使用Holm方法对每个时间点的多重比较进行P值校正。
研究结果
基线特征与GC使用概况
在研究期间确定的19,913例符合条件的RA患者中，2,865例被处方了b/tsDMARDs。Anti-TNF药物处方最多（58.6%），其次为JAKi（19.4%）和anti-IL6药物（12.2%）。在这些b/tsDMARDs使用者中，1,421例（49.6%）[中位年龄：57.0岁；女性：81.8%；中位病程：2.0年]同时接受了GC治疗。在合并GC使用的患者中，55.5%使用anti-TNF药物，19.1%使用JAKi，12.8%使用anti-IL6药物，7.7%使用anti-CD20药物，4.9%使用CTLA4-Ig。GC使用者与非使用者之间的b/tsDMARDs使用模式存在差异（p<0.001）。
GC停药率
总体3个月和6个月累积GC停药率分别为26.2%和36.8%。与第3个月仍在使用GC的患者相比，停药组患者年龄更年轻，索引日前慢性GC使用（>6个月）更少。他们更可能使用甲氨蝶呤（MTX），而羟氯喹（HCQ）和柳氮磺吡啶（SLZ）的使用较少。其他临床特征，包括ESR、CRP、ACPA和RF在两组间无显著差异。高血压在停药组中较不常见（29.8% vs 37.9%，P=0.006）。各b/tsDMARD在第3个月的GC停药率分别为：JAKi 36.8%、anti-IL6 29.7%、CTLA4-Ig 26.1%、anti-TNF 24.5%、anti-CD20 7.3%（p<0.001）。在校正潜在影响因素后，与JAKi治疗相比，anti-TNF（OR 0.520，95% CI 0.383-0.707）和anti-CD20（OR 0.134，95% CI 0.057-0.278）治疗与第3个月较低的GC停药可能性显著相关。慢性GC使用（OR 0.559）和高血压（OR 0.737）是与第3个月GC继续使用相关的独立因素，而MTX使用则预测GC停药（OR 1.340）。
第6个月结果
在第6个月时，停药组患者同样更年轻且慢性GC暴露更少。高血压在停药组中也较少见（28.1% vs 39.0%，P<0.001）。各b/tsDMARD的GC停药率为：JAKi 46.0%、anti-IL6 41.4%、anti-TNF 33.9%、anti-CD20 31.6%、CTLA4-Ig 28.1%（p<0.001）。校正后，与JAKi治疗相比，anti-TNF（OR 0.560）、anti-CD20（OR 0.461）和CTLA4-Ig（OR 0.492）治疗与第6个月较低的GC停药可能性显著相关。慢性GC使用（OR 0.523）和高血压（OR 0.657）也是第6个月GC继续使用的独立预测因素。
亚组分析与敏感性分析
在有和无既往长期GC使用的患者亚组中发现了相似的结果。在无既往慢性GC使用的患者中，校正后anti-CD20治疗与第3个月较低的GC停药可能性显著相关。在长期GC使用者中，anti-TNF和anti-CD20与第6个月较低的GC停药可能性独立相关。b/tsDMARDs保留患者的GC停药率高于停药患者，在第6个月时这一差异具有统计学意义（38.8% vs 32.8%，p=0.047）。在各药物个体层面，第3个月时upadacitinib（43.8%）、baricitinib（40.9%）和sarilumab（40.0%）的GC停药率最高；第6个月时baricitinib（52.5%）和sarilumab（50.0%）的停药率最高。进一步校正既往csDMARDs数量和可用合并症后，治疗类别关联未发生实质性改变。当以anti-IL6治疗为参照组时，JAKi与anti-IL6在两个时间点均未观察到统计学显著性差异。
讨论与结论
讨论部分指出，本研究发现GC在启动b/tsDMARDs的RA患者中仍然普遍共同处方，其停药情况仍不理想，仅约四分之一患者在3个月时停药，略超三分之一在6个月时停药。值得注意的是，不同作用机制的药物之间存在差异，JAKi始终与高于某些bDMARDs（包括anti-TNF、anti-CD20和CTLA4-Ig）的GC停药率相关，但与anti-IL6治疗相比无统计学显著性差异。ACR和EULAR的最新指南在GC使用方面存在分歧，但都承认GC的治疗效果和毒性，并强调最小化剂量和使用时长。真实世界中半数患者启动b/tsDMARDs时仍合并使用GC，凸显了实践与指南之间的明显差距。慢性GC使用是停药失败的独立预测因素，提示可能存在临床惰性。MTX在促进第3个月GC停药中的独立作用强化了其在RA管理中的锚定地位。JAKi较高的GC停药率可能与其快速起效、靶向多条细胞因子通路的广泛机制以及控制疾病活动的强效有关，但这一发现需谨慎解释并在前瞻性研究中验证。
研究结论：这项真实世界的区域范围研究显示，虽然在启动b/tsDMARDs后仍有相当比例的RA患者持续使用GC，但启动JAKi治疗与高于某些生物制剂的GC停药可能性相关，而JAKi与anti-IL6治疗之间未观察到显著差异。鉴于观察性研究设计的局限性，这些发现应谨慎解读，需要进一步研究确定特定治疗策略是否能促进GC停药。
