《Organic and Biomolecular Chemistry》：Visible-light-driven carbamoyl radical addition to 3-methylene isoindolinonesOpen Access
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研究人员描述了一种合成3-取代异吲哚啉酮的高效方法。在有机光催化剂存在下，可见光照射促使氨甲酰二氢吡啶中的氨甲酰基加成到3-亚甲基异吲哚啉酮上，从而实现酰胺官能团化。该方案具有反应条件温和、底物适用范围广和官能团耐受性优异的特点，以良好至优异的产率获得了一系列
研究人员描述了一种合成3-取代异吲哚啉酮的高效方法。在有机光催化剂存在下，可见光照射促使氨甲酰二氢吡啶中的氨甲酰基加成到3-亚甲基异吲哚啉酮上，从而实现酰胺官能团化。该方案具有反应条件温和、底物适用范围广和官能团耐受性优异的特点，以良好至优异的产率获得了一系列结构多样的3-酰胺基异吲哚啉酮。
**研究背景与科学问题**
异吲哚啉酮（isoindolinone）骨架广泛存在于天然产物、药物分子和生物活性化合物中，代表性地例如帕戈克隆（Pagoclone）、帕那克隆（Pazinaclone）和JM-1232等，这些化合物分别表现出与GABA-A受体苯二氮?位点结合的镇 anxiety 活性或非苯二氮?类选择性抗焦虑活性。鉴于该骨架在药物化学中的重要性，开发高效、温和且可持续的合成方法一直是合成化学领域的研究热点。已有的合成策略主要依赖过渡金属催化的卤化或碳氢键活化/环化反应，近年来也出现了若干可见光光氧化还原催化方法，例如可见光驱动的异腈插入烯基苯胺以及1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的脱氮烯烃插入反应，但这些方法存在步骤繁琐或产物进一步转化需求等局限。同时，酰胺键作为天然产物和药物中最常见的结构单元之一，其高效构建一直备受关注。在众多酰胺基自由基前体中，4-氨甲酰基-1,4-二氢吡啶（4-carbamoyl-1,4-dihydropyridines, DHPs）因合成简便和适宜的氧化电位而被广泛探索；然而，将其用于3-亚甲基异吲哚啉酮的氨甲酰自由基加成尚未见报道。基于上述背景，研究人员在本工作中报道了一种在有机光催化剂存在下，利用可见光驱动氨甲酰自由基对3-亚甲基异吲哚啉酮进行加成、合成3-酰胺基异吲哚啉酮的新方法。该方法有效填补了3-亚甲基异吲哚啉酮光催化氨甲酰化反应的空白，为结构多样的异吲哚啉酮衍生物的合成提供了温和且可持续的途径。
**研究内容与结论**
研究人员以3-亚甲基异吲哚啉酮1a和苄基酰胺衍生的二氢吡啶2a为模板底物，系统考察了光催化剂用量、反应时间、溶剂种类、惰性气体保护等条件对反应效率的影响。结果表明，在1 mol%的4-CzIPN（2,4,5,6-四(9H-咔唑-9-基)间苯二甲腈）作为光催化剂、乙腈为溶剂、34 W蓝色LED（455 nm）照射、氩气保护、室温条件下反应1小时即可实现原料完全转化，以定量产率获得目标产物。对照实验显示，无光催化剂或无光照条件下反应均不能发生，而空气气氛会显著降低产率。在底物拓展方面，研究人员考察了多种氨甲酰二氢吡啶与多种N-取代3-亚甲基异吲哚啉酮的反应，表现出广泛的底物适用性：二级和三级酰胺均可参与反应，含酯基、醇羟基、保护胺基等官能团的底物均表现出良好的兼容性，目标产物以60–96%的产率获得。值得注意的是，当底物含有末端炔烃或烷基酯取代基时，在标准条件下未观察到目标加成产物，而是发生了亚甲基位点的氧化反应。此外，研究人员还将该方法应用于帕那克隆（Pazinaclone）类似物的合成，从2-吡啶基取代的异吲哚啉酮出发以66%的产率得到了目标产物3aa，展示了该方法在生物活性分子后期官能团化中的潜在应用价值。机理研究方面，基于文献报道和对照实验结果，研究人员提出了合理的反应机理：4-CzIPN在455 nm蓝光照射下被激发，激发态4-CzIPN*具有足够的氧化能力，能够通过单电子转移（SET）氧化4-氨甲酰基-1,4-二氢吡啶2，产生氨甲酰自由基A；A加成至3-亚甲基异吲哚啉酮的末端双键，生成叔碳自由基中间体B；B随后被还原态光催化剂经SET还原并质子化，最终得到目标产物3。控制实验进一步支持了这一机理：在TEMPO存在下反应被完全抑制，并通过GC-MS检测到TEMPO与氨甲酰自由基的加合物；在D?O存在下观察到氘代产物的生成，支持负离子中间体的存在；而在CD?CN中未观察到氘代，排除了溶剂作为氢原子转移来源的可能。综上，该研究发展了一种高效、温和、操作简便的可见光驱动合成3-酰胺基异吲哚啉酮的新策略，具有广泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性，为异吲哚啉酮类生物活性分子的后期官能团化提供了有价值且可持续的合成平台。
**主要技术方法**
研究人员采用的主要技术方法包括：（1）有机光氧化还原催化体系，以4-CzIPN为有机光催化剂，在34 W蓝色LED（455 nm）照射下驱动单电子转移过程；（2）以4-氨甲酰基-1,4-二氢吡啶（DHPs）作为氨甲酰自由基前体；（3）通过条件优化（光催化剂用量、溶剂、时间、气氛）确定最佳反应参数；（4）利用控制实验（TEMPO自由基捕获实验、D?O氘代实验、CD?CN对照实验）结合GC-MS分析验证反应机理。所有产物均通过NMR波谱进行结构鉴定。
**研究结果**
（一）反应条件优化
研究人员以3-亚甲基异吲哚啉酮1a与苄基酰胺衍生的二氢吡啶2a为模板底物考察了反应参数。结果表明：1 mol%的4-CzIPN即可实现定量产率（entry 1）；反应在1小时内基本完成（entry 5）；溶剂选择至关重要，以DCM或DMF替代乙腈时产率分别降至50%和15%（entries 6–7）；氩气保护必不可少，空气气氛下产率仅30%（entry 9）；无光催化剂或无光照时反应完全不发生（entries 10–11）。
（二）氨甲酰二氢吡啶底物范围拓展
在最优条件下考察了不同氨甲酰二氢吡啶2与模板底物1的反应（Scheme 2）。化合物3a和3b在1小时内即获得94%的优异产率；化合物3c则需延长反应时间至4小时，产率从66%提升至93%。在此条件下，一系列二级和三级酰胺底物均以73–96%的良好至优异产率得到相应产物。侧链上含有酯基、醇羟基或保护胺基等官能团时均表现出良好的耐受性。值得注意的是，当手性氨甲酰二氢吡啶参与反应时，产物3n未观察到非对映选择性，研究人员将此归因于既有手性中心距离新生成手性中心太远，无法有效诱导立体选择性。
（三）3-亚甲基异吲哚啉酮底物范围拓展
在标准条件下考察了多种N-取代3-亚甲基异吲哚啉酮1的反应（Scheme 3）。化合物3o–y以60–90%的良好至优异产率获得。然而，当N-苯基对位存在酯基取代基时，产物3t的产率仅为43%。此外，含有炔烃或烷基酯取代的3-亚甲基异吲哚啉酮在反应条件下发生亚甲基氧化反应，未能生成目标加成产物3x–y。
（四）生物活性分子类似物的合成
鉴于异吲哚啉酮在生物活性化合物中的广泛存在，研究人员将反应扩展至帕那克隆（Pazinaclone）类似物的合成，从2-吡啶基取代的异吲哚啉酮出发以66%的产率获得了目标产物3aa（Scheme 4），表明该方法在复杂生物活性分子合成中的应用潜力。
（五）机理研究
基于文献报道，研究人员提出了合理的反应机理（Scheme 5）：4-CzIPN在455 nm蓝光激发下产生激发态4-CzIPN*，其氧化电位为E?/?(4CzIPN*/4CzIPN•?) = +1.40 V（vs. SCE in MeCN），足以氧化4-氨甲酰基-1,4-二氢吡啶2生成氨甲酰自由基A；A加成至亚甲基异吲哚啉酮1的双键形成叔碳自由基B；B被还原态光催化剂经SET还原后质子化得到产物3。控制实验（Scheme 6）证实了该机理：TEMPO存在下反应完全被抑制，且仅通过GC-MS检测到3f的TEMPO加合物；D?O存在下的氘代实验支持负离子中间体的生成；CD?CN对照实验排除了溶剂作为氢原子转移来源的可能。
**讨论与结论**
该研究开发了一种在可见光照射和有机光催化剂4-CzIPN存在下，将氨甲酰基引入3-亚甲基异吲哚啉酮的新型高效方法。该方案以4-氨甲酰基-1,4-二氢吡啶（DHPs）作为氨甲酰自由基前体，通过光氧化还原催化实现自由基加成，避免了过渡金属催化剂的使用，反应条件温和、操作简便，具有良好的官能团耐受性和广泛的底物适用范围，能够以良好至优异的产率合成一系列结构多样的3-酰胺基异吲哚啉酮。机理研究明确了氨甲酰自由基经由单电子转移生成的途径，以及关键的SET还原/质子化步骤。鉴于异吲哚啉酮骨架在生物活性分子中的普遍存在，这种可见光驱动策略为酰胺官能团化异吲哚啉酮衍生物的构建提供了一个有价值且可持续的平台，特别在后期官能团化方面展现出潜在的应用前景。
