通过Ugi多组分反应流形偏转实现氧杂-β-内酰胺的通用合成及其共价配体应用潜力

《Organic Chemistry Frontiers》：Reaction-Manifold Diversion Enables General Access to Oxa-β-Lactam Chemical SpaceOpen Access

　　

氧杂-β-内酰胺（1,2-氧杂环丁烷 -3-酮）是 β-内酰胺的形式氧类似物，然而由于缺乏通用的合成途径，它们在很大程度上缺席于化学和生物学研究，历史上仅限于专门的环加成和底物编码的环收缩策略。我们报告称，将氨基氧乙酸纳入 Ugi 多组分反应改变了传统的反应流形，并在温和的室温条件下，由简单的羰基化合物和异氰化物选择性生成氧杂-β-内酰胺。自动化纳升级高通量实验使我们能够绘制可访问的反应空间并识别有效的底物类别，进而实现了结构多样、完全表征的衍生物的制备合成，包括单晶 X 射线结构。结构分析显示酰胺子结构内存在明显的角化和平坦度降低，表明存在电子扰动、应变激活的酰胺基团，这可能对共价配体设计具有潜在相关性。初步的高通量质谱筛选支持了这一可能性，筛选出该支架类别中的选定成员与共价靶标突变体 NPM1 W288C 发生共价结合。原位核磁共振动力学支持了一条涉及肟形成、异氰化物插入和分子内 O-酰基捕获从而导致四元环闭合的途径，这与捕获 Ugi 中间体而非形成经典产物相符。总之，这种转化建立了一种进入氧杂-β-内酰胺化学空间的通用途径，并表明这些探索不足杂环可能构成一类新的共价修饰剂支架。

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? 2026 作者。由皇家化学学会代表合作伙伴组织出版

2026

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