可见光引发的镍催化炔基碘化物的胺羰基化合成2-炔酰胺类化合物

《Advanced Synthesis & Catalysis》：Visible-Light-Initiated, Nickel-Catalyzed Aminocarbonylation of Alkynyl Iodides to 2-Ynamides

　　

酰胺键形成新方法的开发始终是合成化学的核心目标之一，尤其是在酰胺广泛存在于药物相关分子的背景下。尽管2-炔酰胺（2-ynamide）作为多功能结构骨架具有重要价值，但现有胺羰基化策略完全依赖钯（Pd）催化，且通常需要较为苛刻的反应条件。本研究报道了一种可见光引发、镍（Ni）催化的炔基碘化物胺羰基化反应，该反应可在低一氧化碳（CO）压力下进行，为获取2-炔酰胺提供了一种基于地球丰产金属的催化平台。机理研究表明，光触发产生具有催化活性的Ni(I)物种，进而引发热自持的Ni(I)/Ni(III)羰基化催化循环。该方法操作简便、底物适用范围广，可兼容多种炔基碘化物和胺类亲核试剂，以良好至优异的产率获得相应的2-炔酰胺产物。

**论文解读：可见光引发的镍催化炔基碘化物胺羰基化合成2-炔酰胺**

**一、研究背景与问题**

碳基化反应（carbonylation）是一类将一氧化碳（CO）选择性引入有机分子中的重要转化，在化学工业与合成有机化学中占据核心地位。其中，利用二氧化碳（CO₂）还原获得CO的策略兼具温室气体减排与废弃物增值的双重意义。2-炔酰胺（2-ynamide）作为一类不饱和酰胺，其独特结构使其成为杂环、天然产物、药物及农用化学品合成中的关键中间体。此外，该结构本身也存在于具有生物活性的分子中，其固有的亲电性使其可作为共价弹头，支撑抗病毒、抗癌等生物活性，并可用于布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的开发以治疗自身免疫性疾病。

然而，目前已报道的2-炔酰胺催化羰基化合成方法全部依赖钯（Pd）催化。尽管钯催化体系在多种羰基化反应中表现优异，但钯的稀缺性和高成本限制了其大规模应用。镍（Ni）位于元素周期表中钯的上方，近年来作为钯的替代金属受到广泛关注。Ni具有更小的原子半径、较低的电负性以及从Ni(-I)到Ni(IV)的多种可及氧化态，可呈现独特的反应活性。但相较于比其更重的同族元素钯，Ni催化体系往往面临更大的反应控制挑战。此前虽有化学计量Ni(II)介导的末端炔烃胺羰基化的早期研究，但Ni催化在该领域的潜力尚未得到充分开发。针对上述现状，研究人员提出设想：能否利用可见光驱动的开壳层Ni催化策略，为2-炔酰胺的羰基化合成开辟一条非钯催化、条件温和的新路径？

**二、研究内容与总体结论**

研究人员开发了首个可见光引发、Ni催化的炔基碘化物胺羰基化反应，能够在低CO压力（2 bar）下高效合成2-炔酰胺类化合物。机理研究表明，可见光照射引发Ni(I)活性物种的生成，继而启动一个热自持的Ni(I)/Ni(III)羰基化催化循环。该方法具有操作简便、底物适用范围广的优点，可兼容多种芳基、杂芳基及脂肪族炔基碘化物和各类胺亲核试剂，以良好至优异的产率获得相应产物。基于地球丰产金属Ni的催化平台，为2-炔酰胺的合成提供了不同于传统Pd催化路线的温和替代方案，具有重要的合成价值和应用潜力。

**三、关键技术与方法**

研究采用的主要技术方法包括：在自制的可加压光反应器中，于蓝色LED（55 W，456 nm）照射、CO（2 bar）压力和室温条件下，以NiI₂为预催化剂、DPEphos为配体、DABCO为碱、DMAc为溶剂，实现炔基碘化物（如1-(碘乙炔基)-4-甲氧基苯，E1）与胺类（如环己胺）的胺羰基化偶联。研究中运用了系统化的单因素变量优化策略，通过核磁共振氢谱（¹H NMR）定量产物收率；采用紫外可见吸收光谱（UV/vis）、电子顺磁共振（EPR）光谱、³¹P NMR等手段研究Ni物种的配位环境和开壳层中间体的形成；并通过自由基捕获实验（TEMPO、PBN）、灯开关实验、原位还原实验（Zn粉）、歧化反应实验等验证Ni(I)物种在催化循环中的关键作用和光的引发作用。此外，研究还通过X射线衍射（XRD）确定了产物P35的单晶结构（CCDC 2555153）。该方法不依赖外部光催化剂即可实现模型反应的高效转化，当底物反应性不足时，可通过添加4CzIPN光催化剂或升高温度来进一步提升反应活性，据此建立了三种互补的反应条件（条件A/B/C）以覆盖宽泛的底物范围。

**四、研究结果**

**1. 反应条件优化与机制洞见：** 通过对Ni(II)预催化剂、配体、碱、溶剂、CO压力和光源波长等因素的系统筛选，研究发现：含卤素的Ni(II)前体活性更优；非极性溶剂（如甲苯）中完全不反应；非配位无机碱无反应活性而胺碱可促进高效转化；升高CO压力对产物形成有利。双膦配体DPEphos的加入显著提升催化性能，且可摒弃外加光催化剂。对照实验显示，在无配体且无光照条件下反应几乎不发生（3%产率），而在无光照但含DPEphos时仍有微弱产物生成（14%），说明光照射对催化循环的有效运行至关重要。

**2. 炔基碘化物底物范围：** 在对环己胺为偶联伙伴的底物拓展中，对位含供电子基或电子中性取代基的芳香族炔基碘化物（P1–P4、P13–P15）以及2-萘基衍生物（P16）普遍给出较高产率；含卤素取代基的底物（P7–P10）尽管总体呈现吸电子特征，却仍能获得高产率产物。值得注意的是，在CO气氛下，反应选择性地倾向于胺羰基化而非直接胺化。杂芳基取代的炔基碘化物无论电子贫富均可耐受（P17–P19）；增大空间位阻（如邻、邻、对三取代芳基底物P20）不影响反应效率。大部分芳香族底物可在条件A下进行，而P10和P12需添加4CzIPN方能获得。脂肪族底物中，环状脂肪族炔基碘化物（P23、P24）可在无光催化剂条件下反应，直链脂肪族底物（P25、P26）则需4CzIPN。硅基（P27）和烯基（P28）取代的炔基碘化物表现良好，而含酯基（P29）或醇羟基（P30）的底物则发生快速分解。

**3. 胺类底物范围：** 以E1为炔基碘化物模型底物考察胺类底物范围时发现，不同胺类反应行为差异明显。直链伯胺如正己胺和戊-4-烯-1-胺需4CzIPN存在才能反应（条件B）；苄胺需升高温度（条件C）；双环[1.1.1]戊烷衍生的胺在室温下即可反应（条件A），而空间位阻更大的1-金刚烷胺则需升温（条件C）。手性胺(1S)-1-苯基乙胺（ee > 99%）在条件A下反应得到ee > 99%的P38，对映纯度完全保持。环状仲胺（哌啶、吡咯烷、吗啉）和二丙基胺在无4CzIPN条件下均以优异的产率给出相应产物（P40–P43）。苯胺需升温反应（条件C），而含供电子取代基的对甲苯胺（P45）和对甲氧基苯胺（P46）在室温下即可顺利反应。

**4. 机理研究：** 自由基捕获实验中，加入TEMPO完全抑制催化转化，但未检测到明确的自由基捕获加合物；灯开关实验表明间歇照射比连续照射给出显著更高的产物收率，说明光的主要作用是生成活性Ni物种，随后催化循环可在热条件下持续运行；原位还原实验表明，在暗反应中加入Zn粉可显著促进产物生成，支持Ni(I)物种从Ni(II)前体经还原生成并参与催化循环；歧化反应实验中，Ni(0)与Ni(II)前体原位生成Ni(I)的方式较单独使用任一前体显著增强了反应活性；31P NMR研究表明Ni(II)为主要的静止态物种，光照间歇性地产生Ni(I)物种；UV/vis光谱显示DPEphos配位至NiI₂后出现特征电荷转移和d–d吸收带，加入胺后发生配体交换，照射可引发Ni(II)配合物均裂生成Ni(I)物种；EPR实验中，在标准条件下未检测到Ni中心的EPR信号，但在无DPEphos条件下以PBN为探针光照时可观察到清晰的氮氧自由基谱图，且该信号比暗反应对照更强，表明PBN主要作为还原性淬灭剂，而PBN氧化来源于光诱导Ni(I)生成过程中产生的自由基物种。

**五、讨论与结论总结**

在讨论部分，研究人员基于机理研究结果，提出了可见光引发、Ni催化的炔基碘化物胺羰基化反应机制：可见光照射促进低价Ni(I)物种Int-1的生成，该物种随后引发热自持的Ni(I)/Ni(III)羰基化催化循环。Int-1通过对炔基碘化物C(sp)–I键的氧化加成生成Ni(III)物种Int-2；随后与胺亲核试剂发生配体交换并经碱辅助去质子化得到Int-3；Int-3经CO插入生成Ni(III)酰基物种Int-4；最后从该中间体发生还原消除生成目标2-炔酰胺并再生催化剂。研究还指出，反应对羰基化偶联相对于胺化的显著选择性可归因于相应的2-炔亚胺（2-ynamine）缺乏稳定取代基而固有的不稳定性。

研究结论部分总结如下：本研究开发了首个可见光引发、Ni催化的炔基碘化物胺羰基化反应，实现了在低CO压力下高效合成2-炔酰胺。机理研究表明，光照促进具有催化活性的Ni(I)物种的生成，进而启动热自持的Ni(I)/Ni(III)循环。广泛的反应优化揭示了催化体系对Ni中心配位环境的高度敏感性，这一环境由配体和碱的相互作用共同决定，并体现于不同胺偶联伙伴的差异化反应活性中。4CzIPN的加入可增强反应活性，可能是通过在光引发效率不足时促进Ni(I)的生成，从而实现更具挑战性底物的转化。总体而言，本工作以地球丰产金属Ni为催化剂，在可见光照射下建立了温和且通用的2-炔酰胺胺羰基化合成平台，以良好至优异的产率提供了丰富的产物类型。未来研究将致力于更详细地阐明光诱导活化过程，并将该方法拓展至其他亲核试剂和羰基化转化类型。