超越心-肺轴：肺动脉高压中血流动力学、神经激素与免疫系统串扰的研究进展

《Comprehensive Physiology》：Beyond the Heart-Lung Axis: A Review of the Crosstalk Between the Hemodynamic, Neurohormonal, and Immune Systems in Pulmonary Hypertension

　　

研究人员对肺动脉高压（PAH）中涉及器官间串扰的系统性相互作用进行研究，可能阐明驱动致病过程的潜在机制。通过在更广泛的生理水平上通过通讯途径进一步理解疾病过程，可为新型治疗方法的进展提供信息。本文全面总结了当前关于PAH中心-肺轴的知识，以及系统性病理生理学贡献及其通过神经激素、炎症、代谢和细胞外介质介导途径的通讯方式。神经激素串扰涵盖肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS），两者均调节心脏与肺之间的通讯。心-肺轴内及全身水平的炎症以细胞因子信号传导和趋化因子募集为特征。PAH中肺外炎症介质包括肝脏、慢性肾脏病（CKD）、脂肪组织、胰岛素抵抗和骨髓源性细胞。细胞外囊泡介导从局部心-肺串扰到外周器官间信号的近端至远端通讯途径。新兴研究表明，多器官系统在PAH发病机制中的更广泛生理学贡献，例如肺血管重构和内皮细胞功能障碍，提示心脏和肺脏之间的系统性器官间串扰影响疾病表型。

1 引言
心肺单元是由心脏、肺和连接血管组成的综合系统。传统上，这些组件之间的关系被用纯力学术语描述，如压力、阻力、心室-动脉偶联、顺应性等。在正常条件下，肺循环是低阻力、高顺应性的血管床。但在病理状态下，血管中层肥厚和外膜纤维化导致肺血管阻力（PVR）升高、血管顺应性下降，从而增加右心室（RV）后负荷，引起RV代偿性肥厚、扩张乃至右心衰竭。肺动脉高压（PAH）是典型的肺血管疾病，尽管治疗进展提高了5年生存率，但右心衰竭仍是主要死因。越来越多的证据表明，RV、肺和肺血管通过神经激素、炎症、代谢和细胞外囊泡介导的通路进行双向通讯，提示肺血管疾病不仅仅是血管阻力升高，而是多器官心-肺通讯障碍。

2 神经激素串扰
神经激素系统过去被视为血流动力学应激的继发反应，现在被认为是肺血管与RV之间双向通讯的主要介质。

2.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）
经典RAAS为ACE/Ang II/AT₁R轴，ACE将血管紧张素I转化为血管紧张素II，后者结合AT₁R，调节血压和液体平衡，但过度激活可促进增殖、炎症和纤维化。保护性轴为ACE2/Ang-(1-7)/Mas-R，ACE2产生Ang-(1-7)，通过Mas受体发挥血管扩张、抗炎、抗纤维化作用。动物研究表明ACE2激活剂联合血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂可预防和减轻PAH，可能成为治疗策略。

2.2 交感神经系统（SNS）过度激活
PAH患者肌肉交感神经活动（MSNA）升高，与更高的肺动脉压、更差功能分级和死亡率相关。机制包括低氧激活颈动脉体化学感受器，以及肺动脉僵硬导致压力感受器卸载，两者共同增强交感传出。长期高儿茶酚胺水平导致β₁-肾上腺素能受体脱敏和β₂-肾上腺素能受体异常重塑，出现高肾上腺素能驱动但低反应性。针对自主神经的干预如肺动脉去神经术（PADN）和迷走神经刺激正在探索。

2.3 利钠肽
容量超负荷时，右心房和RV牵张刺激心房利钠肽（ANP）和B型利钠肽（BNP）释放，结合利钠肽受体A（NPR-A/GC-A），激活cGMP/PKG通路，产生血管扩张和抗增殖作用。BNP和NT-proBNP是RV应变的重要生物标志物。NPR-C在肺内皮高表达，作为清除受体调节NP水平，靶向NPR-C可能降低肺动脉压。C型利钠肽（CNP）通过CNP/GC-B/cGMP通路抑制肺周细胞增殖和转分化。增强NP信号的药物如沙库巴曲/缬沙坦（Sac/Val）在动物模型中降低肺压和RV肥厚，但需随机试验验证。

3 炎症和免疫介质
炎症通过细胞因子、趋化因子和免疫细胞迁移在肺血管和右心室重塑中发挥核心作用。

3.1 细胞因子信号
白细胞介素-6（IL-6）水平与PAH的PVR、功能分级和死亡率相关，通过STAT3通路促进平滑肌增殖和内皮-间质转化（EndMT）。在RV中，IL-6经gp130/STAT3通路先引起适应性肥厚，随后导致纤维化和收缩功能障碍。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）通过影响钙处理损害RV收缩力，经由NF-κB通路诱导心肌细胞凋亡，并上调血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）促进白细胞浸润。IL-1β刺激成纤维细胞激活和基质重塑。IL-1受体拮抗剂阿那白滞素在临床前和早期临床试验中显示可减轻肺血管重塑并改善RV功能。此外，RV-左心室（LV）偶联与疾病进展相关，共享炎症信号可能形成双心室恶性循环。

3.2 趋化因子和免疫细胞募集
在PAH肺血管和RV中，CCL2（MCP-1）和CXCL10（IP-10）等趋化因子促进单核细胞和巨噬细胞浸润，参与血管重塑。RV中也存在类似趋化因子特征，提示两个部位的免疫细胞募集可能同时发生。

3.3 肺和RV共享的炎症通讯
受损肺内皮细胞释放细胞外囊泡（EVs）和损伤相关分子模式（DAMPs）如高迁移率族蛋白B1（HMGB1），传播炎症信号。DAMP可激活NLRP3炎症小体，通过NF-κB启动和ATP-P2X7等第二信号促进IL-1β和IL-18成熟，参与血管和心肌重塑。

3.4 基于炎症信号的治疗策略
靶向IL-6受体（托珠单抗）在PAH试验中安全性良好但未显著改善血流动力学。阿那白滞素（IL-1阻断）和依那西普（TNF-α抑制）在临床前显示可逆转肺血管重塑并改善RV。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂如恩格列净可能通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）减轻肺动脉重塑。CCR2/CCR5和CXCR3拮抗剂也在研究中。

4 细胞外囊泡和外泌体
EVs包括外泌体、微泡和凋亡小体，携带microRNA、蛋白质和代谢物。PAH中内皮细胞释放富含miR-21、miR-130/301、miR-210和miR-143/145的EVs，促进平滑肌增殖和代谢重编程。蛋白质组学显示EVs含转化生长因子-β（TGF-β）相关蛋白、炎症介质和内皮素通路组分。EVs介导肺和心脏的联系：肺来源EVs影响RV钙处理、线粒体功能和肥大途径；RV来源EVs含miR-208、miR-24a和促凋亡蛋白，可损伤肺内皮并促进血管重塑。

5 涉及其他器官的器官间串扰
除心-肺外，中枢神经系统调节交感输出，骨骼肌存在线粒体功能障碍，胃肠道菌群失调可能促进炎症。肝脏通过上调TGFβ和IL-6信号，增加VCAM1表达，促进白细胞募集到肺血管，同时伴随肝纤维化。慢性肾脏病（CKD）通过一氧化氮耗竭、氧化应激和炎症促进肺血管重构；反之，PH导致的右心衰竭和肾静脉淤血可加重肾功能不全，形成心肾综合征。肥胖与PH存在“肥胖悖论”，机制不明，但脂肪组织雌激素可能上调肺CYP1A1。胰岛素抵抗与炎症相关。视网膜血管迂曲可能作为非侵入性生物标志物。骨髓来源的造血干细胞和内皮祖细胞可能促进肺血管病变，或受肺源性EVs影响。

6 未来方向和临床意义
肺血管疾病应被视为多器官通讯障碍，治疗需超越单纯肺血管舒张。未来应整合血流动力学、分子、炎症、代谢和EVs数据，利用单细胞测序、空间转录组学和人工智能建立预测模型。临床试验应纳入RV功能、系统性炎症、骨骼肌功能和运动能力等终点，并考虑年龄相关因素。

7 结论
RV-肺血管相互作用包括神经激素、炎症、EVs和代谢网络。神经激素激活加剧血管收缩和RV重塑，利钠肽提供保护性信号，炎症在血管和心肌中创造平行炎症生态位，EVs传递分子信号。理解和调节心-肺对话有望带来更精准的风险分层和治疗策略。