《Progress in Biophysics and Molecular Biology》：Research Progress of Differentiation-Inducing Factors (DIFs) in Tumors
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摘要分化诱导因子（DIFs）是来源于细胞粘菌盘基网柄菌的氯化烷基苯酮类化合物。其中，DIF-1 和 DIF-3 由于其独特的化学结构和多样的生物活性，在肿瘤治疗及其他疾病领域显示出重要的研究价值和潜力。本综述总结了 21 世纪初以来 DIF-1 和 DIF-3 在肿瘤及相关疾
摘要
分化诱导因子（DIFs）是来源于细胞粘菌盘基网柄菌的氯化烷基苯酮类化合物。其中，DIF-1 和 DIF-3 由于其独特的化学结构和多样的生物活性，在肿瘤治疗及其他疾病领域显示出重要的研究价值和潜力。本综述总结了 21 世纪初以来 DIF-1 和 DIF-3 在肿瘤及相关疾病方面的研究进展，重点介绍了它们的抗肿瘤机制，包括对细胞增殖、迁移、血管生成和肿瘤微环境的调节。通过分析现有文献，展示了 DIF-1 和 DIF-3 作用机制的复杂性和多样性，评估了它们作为新型治疗分子的前景，并为相关领域的进一步探索提供参考。
引言
细胞粘菌盘基网柄菌是一个经典的模式生物，在研究细胞分化、信号转导和发育方面起着重要作用（Omata 等，2007）。由其分泌的一类小分子化合物，即分化诱导因子（DIFs），最初被鉴定为诱导柄细胞形成的关键形态发生素（Yoshihara 等，2010）。DIFs 家族的主要成员包括 DIF-1、DIF-2 和 DIF-3，化学上被归类为氯化烷基苯酮类化合物（Morris 等，1988，1987）。其中，DIF-1（1-(3,5-二氯 -2,6-二羟基 -4-甲氧基苯基)-1-己酮）和 DIF-3（1-(3-氯 -2,6-二羟基 -4-甲氧基苯基)-1-己酮）是研究最广泛的两个成员（Matsuda 等，2010）。DIF-1 的分子结构于 1987 年由 Morris 等人首次阐明，并确认为一种新型效应分子（Morris 等，1987），DIF-3 是 DIF-1 的单氯化代谢物。在盘基网柄菌中，DIF-1 的分化诱导活性比 DIF-3 更强，且 DIF-3 在盘基网柄菌中几乎没有功能（Kubohara 等，2021，2015）。尽管 DIFs 在盘基网柄菌中的功能已得到充分理解，但近年来，越来越多的研究关注它们在哺乳动物细胞中的生物效应，特别是在肿瘤和疾病治疗方面的巨大潜力（Takahashi 等，2017）。
关于 DIFs 的结构，特别是烷氧基和酰基位置的烷基链长度，以及卤素（氯或溴）取代基的数量和位置，已被证实与其生物活性密切相关（Omata 等，2007；Takahashi 等，2017）。研究表明，DIF-1 中两个氯原子的存在（图 1）对其诱导程序性细胞死亡至关重要，而 DIF-3 在 R3 位置缺乏氯原子（图 2）则降低了其诱导自噬和坏死性细胞死亡的效率（Luciani 等，2009）。此外，DIF-1 衍生物中的己酮链长度被认为是刺激葡萄糖消耗活性的关键结构特征（Omata 等，2007）。这种构效关系为开发具有特定药理活性的 DIFs 衍生物提供了设计基础（Takahashi 等，2017）。在哺乳动物细胞中，DIFs 及其衍生物表现出多种生物活性，包括抑制肿瘤细胞增殖（Fumi Tetsuo 等，2019）、抑制细胞迁移和侵袭（F. Tetsuo 等，2019）、抗血管生成（Yoshihara 等，2010）以及促进葡萄糖摄取（Omata 等，2007）。这些多方面的生物活性使它们成为开发新疗法的潜在先导化合物。
章节片段
DIFs 抗增殖和促分化效应的发现
在上世纪末，研究人员开始系统探索 DIFs 在哺乳动物肿瘤细胞中的作用，初步揭示了它们抗肿瘤活性的分子基础。这一时期的研究主要集中于 DIFs 对癌细胞增殖的直接抑制作用及其诱导分化的能力。肿瘤细胞的恶性增殖和低分化是癌症发展的两个关键特征，它们共同驱动肿瘤侵袭，
DIF-1 的促进葡萄糖摄取效应
研究表明，DIF-1 在微摩尔浓度下以剂量依赖方式促进 3T3-L1 成纤维细胞的葡萄糖摄取，且不影响细胞形态和数量（Omata 等，2007）。这种促进作用机制复杂。其中一种机制是通过磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B (PI3K/Akt) 非依赖途径，诱导葡萄糖转运蛋白 1 (GLUT1) 从细胞内囊泡转位至质膜；另一种机制依赖于
结论与展望
DIF-1 和 DIF-3 作为来源于细胞粘菌的天然产物，在肿瘤治疗和疾病干预方面显示出巨大潜力。通过多靶点、多途径的作用机制，它们有效抑制了各种癌细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成，并通过调节免疫系统和葡萄糖代谢，为癌症、代谢性疾病和炎症性疾病的治疗提供了新思路（图 3）。基于上述研究，
CRediT 作者贡献声明
Bingjie Sun: 撰写 – 审阅与编辑。Peng Sun: 撰写 – 审阅与编辑。Shuhua Wei: 撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 原稿撰写。Jingrui He: 撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 原稿撰写，项目管理。Chengwei Gao: 撰写 – 审阅与编辑，监督，概念化。Qishun Zhu: 撰写 – 审阅与编辑，监督，项目管理，概念化
未引用参考文献
Jiang 等，; National Center for Biotechnology Information,; National Center for Biotechnology Information,; Tetsuo 等，2019。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些情况可能会影响本文报告的工作。
Jingrui He|Shuhua Wei|Peng Sun|Bingjie Sun|Qishun Zhu|Chengwei Gao
