编辑推荐：
摘要：传统上，疫苗设计的重点在于识别能够诱导持久性T细胞和B细胞记忆、并在后续遭遇同一病原体时提供长期保护的抗原。然而，越来越多的流行病学、临床前及临床研究表明，包括卡介苗（Bacillus Calmette Guérin, BCG）、含麻疹成分疫苗和口服脊髓
摘要：传统上，疫苗设计的重点在于识别能够诱导持久性T细胞和B细胞记忆、并在后续遭遇同一病原体时提供长期保护的抗原。然而，越来越多的流行病学、临床前及临床研究表明，包括卡介苗（Bacillus Calmette Guérin, BCG）、含麻疹成分疫苗和口服脊髓灰质炎疫苗在内的活疫苗，可通过训练免疫（trained immunity）诱导保护作用。训练免疫是一种由代谢和表观遗传介导的先天免疫细胞及其祖细胞的记忆形式。这一概念在生命早期尤为重要，此时适应性免疫应答受限，先天免疫是宿主防御的主要防线。本文综述了新生儿和婴儿免疫的独特特征，总结了儿童疫苗诱导训练免疫的现有证据，并描述了先天免疫记忆与适应性免疫记忆之间的双向相互作用。研究人员进一步强调了训练免疫在拓宽对严重感染的保护、提高疫苗效力以及为包括癌症和过敏性疾病在内的非感染性儿科疾病提供治疗机会方面的潜力。利用训练免疫代表了儿科疫苗学的一项概念性转变，可能指导下一代疫苗的开发，使其在免疫最脆弱的时期提供更广泛、更具韧性的保护。
1 儿童疫苗接种导论
疫苗接种的经典目的是诱导针对特定病原体的免疫，保护接种者免受感染和重症。疫苗诱导保护的概念可追溯至公元1000年左右中国帝国的实践。爱德华·詹纳于1796年证明接种牛痘物质可预防天花，随后路易·巴斯德于1885年开发狂犬病疫苗，此后白喉、破伤风、霍乱和伤寒疫苗相继问世。1980年全球消灭天花。目前世界卫生组织估计免疫规划每年可预防350万至500万人死亡。
尽管取得这些进展，全球儿童死亡率仍然很高，约3.74%的儿童在五岁前死亡。低中收入国家死亡率（4%–7%）与高收入国家（0.4%）之间存在约14倍差异，反映了医疗可及性、营养和免疫基础设施的差距。五岁以下儿童死亡中近一半发生在新生儿期（出生后28天内），主要死因包括早产并发症、分娩相关事件（如出生窒息）以及新生儿感染（下呼吸道感染、败血症和脑膜炎）。在生后1至59个月的儿童中，下呼吸道感染约占死亡的19%，腹泻病约16%，疟疾约15%。营养不良通过增加对严重感染的易感性，与近一半五岁以下儿童死亡相关。高收入环境中死亡模式不同，意外伤害、先天异常和恶性肿瘤占主导；但在癌症儿童中，感染仍是疾病进展之后的第二大死亡原因。
世卫组织推荐24种疫苗用于常规免疫规划及特定地区或高风险人群。其中10种纳入核心儿童免疫程序，3种用于特定疫苗规划，4种为区域特异性，7种推荐用于高风险人群。七种疫苗针对细菌病原体（结核分枝杆菌、百日咳鲍特菌、b型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肠沙门菌伤寒血清型、霍乱弧菌和脑膜炎奈瑟菌）。八种疫苗仅以减毒活疫苗形式提供，五种同时有活疫苗和灭活疫苗形式。免疫程序集中在生命最初两年，从出生开始，包含多剂次接种，对应严重感染易感性最高的时期。
2 新生儿与成人免疫系统的差异
新生儿和婴儿免疫系统并非成人免疫的未成熟版本，而是适应早期生活的功能独特系统。出生时从宫内环境突然过渡到富含微生物的外部环境，需要快速的生理和免疫适应。新生儿免疫系统必须耐受定植于皮肤、肠道和肺部的共生菌群以及大量新环境抗原。因此，新生儿主要依赖先天免疫机制，并表现出向免疫调节和耐受的强烈偏倚。先天免疫适应通过紧急造血（增加髓系细胞产生）和先天免疫细胞功能重编程（即训练免疫）实现。
适应性免疫在新生儿中已存在，但具有与成人不同的特征：以初始T细胞为主、记忆形成有限、亲和力成熟减弱、促炎反应受抑。母源抗体（尤其是孕期转移的IgG和母乳提供的IgA）部分介导病原体保护。尽管如此，新生儿仍高度易感侵袭性感染，尤其是细菌性败血症，早产儿更为突出。易感性机制包括：促炎细胞因子产生减少、耐受性介质偏倚、中性粒细胞趋化和微生物杀伤受损、单核细胞和树突状细胞抗原呈递及共刺激减弱、Th2/Treg偏倚、B细胞类别转换受限、生发中心反应弱、高亲和力抗体生成不足以及黏膜表面缺乏内源性IgA。
婴儿期（1个月至1–2岁），母源抗体下降而内源性抗体产生仍不佳，形成约6个月时最明显的“免疫缺口”。免疫系统逐渐成熟但Th1极化仍有限，持久适应性免疫记忆的生成受生发中心反应减弱、滤泡辅助T细胞功能受限和亲和力成熟障碍的制约。黏膜免疫通过分泌型内源性IgA的缓慢积累、抗菌肽产生增强和上皮屏障强化而成熟。菌群失调易导致过敏和感染易感性。同时免疫系统必须维持对饮食抗原和共生微生物的耐受。
总之，新生儿期的特点是免疫系统在严格抗炎控制下进行适应和生存，依赖母体免疫，细胞效应功能受限。婴儿期发生过渡性校准，母体保护减弱，内源免疫（先天和适应性）被训练、扩展和特化。
3 儿童疫苗保护的适应性机制
大多数疫苗诱导抗体应答作为保护的相关指标，尤其针对胞外病原体，这些应答依赖滤泡辅助T细胞和生发中心形成。对于胞内病原体和减毒活疫苗，有效免疫还依赖细胞应答，包括辅助抗体产生的CD4+ T辅助细胞和直接清除感染细胞的CD8+ 细胞毒性T细胞。在实践中，体液应答是最常用的保护标志物，部分原因是细胞免疫标准化检测手段缺乏，T细胞贡献可能被低估。目前仅有少数疫苗（如麻疹、轮状病毒和水痘疫苗）记录了T细胞贡献。
在生命早期，适应性应答受发育中免疫系统塑造，表现为生发中心活性降低、记忆形成受限和Th2/调节性应答偏倚。因此需要重复接种和加强免疫才能获得持久保护。疫苗诱导的适应性应答可预防感染或减轻疾病严重程度。
4 儿童疫苗的非特异性保护机制
疫苗接种先于抗原特异性适应性免疫产生即时的先天免疫应答，包括先天免疫细胞募集和炎症介质产生。越来越多的证据表明疫苗可通过先天免疫细胞的表观遗传重编程诱导广泛保护效应，即“先天免疫记忆”或“训练免疫”。具有里程碑意义的流行病学研究显示，BCG接种的新生儿和婴儿全因死亡率降低，对败血症相关死亡和下呼吸道感染的保护效应大于对结核病本身的保护。这强烈支持疫苗可调节超出其预期靶标的免疫功能。
训练免疫是一种免疫记忆形式，初级刺激诱导先天免疫细胞及其祖细胞的代谢和表观遗传重编程。与适应性免疫记忆不同，训练免疫基本不依赖抗原，增强对后续异源刺激的反应性。训练免疫并非孤立运作，而是通过增强抗原呈递、共刺激分子表达和细胞因子产生与适应性免疫密切协作；适应性免疫细胞（如通过IFN-γ）也可介导训练免疫诱导。
4.1 儿童疫苗接种中已确认的训练免疫诱导剂
大量流行病学、临床和实验研究表明某些疫苗通过符合训练免疫的机制诱导异源保护。BCG、含麻疹疫苗和口服脊髓灰质炎疫苗是效果最强的代表。BCG疫苗最初用于预防结核，但其降低的新生儿和婴儿死亡数远超结核病本身，可降低全因死亡率、新生儿败血症死亡率和婴儿肺炎。BCG在出生后第一天皮内单次接种，但常规延迟接种会显著影响非特异性获益。BCG在动物模型和人类中均诱导先天免疫细胞表观遗传和代谢重编程。训练免疫长期保存在自我复制的长寿细胞（如造血干细胞和祖细胞）中。BCG诱导的交叉保护涵盖新生儿败血症、甲型流感病毒、黄热病病毒、白色念珠菌和疱疹病毒等。机制上依赖IFN-γ信号，并能通过T细胞产生抗原非依赖性IFN-γ指导肺泡巨噬细胞训练。
含麻疹疫苗的免疫调节作用与全因儿童死亡率降低相关，但受性别、补充剂和疫苗剂量等因素影响。麻疹疫苗在高死亡环境中对呼吸道感染、腹泻病和全因儿童死亡提供非特异保护。首次含麻疹疫苗接种通常在11–15月龄，高传播环境中WHO推荐9月龄首剂和15–18月龄第二剂。母亲麻疹抗体的存在反而可增强非特异效应。在成人中，MMR疫苗诱导单核细胞、NK细胞和γδ T细胞的转录变化，重编程的γδ T细胞产生更多TNF和IFN-γ，可指导组织驻留细胞重编程。婴儿中γδ T细胞比例、绝对数和活性均高于成人，因此可推测婴儿中MMR非特异效应更强。
口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）无论是否联合BCG，均显示对全因死亡率和感染的特异性非特异保护作用。出生剂次OPV推荐用于脊灰流行地区，可在新生儿期提供保护并增强后续剂次免疫应答。OPV与BCG同时出生接种可比单独BCG额外降低32%感染性疾病死亡，支持多种活疫苗可产生互补非特异效应。OPV的确切机制尚未明确，但使用灭活脊灰疫苗时非特异效应显著降低。
牛痘疫苗（活减毒痘苗病毒）也与训练免疫介导的保护相关，但因天花消灭后常规接种停止，研究受限。β-葡聚糖是真菌细胞壁成分和实验性疫苗佐剂，是除BCG外的典型训练免疫诱导剂，可被造血干细胞通过Dectin-1直接识别，经IL-1β依赖信号启动长期重编程。β-葡聚糖作为训练免疫诱导佐剂正在神经母细胞瘤临床试验中，并有流感病毒和乙肝病毒小鼠研究及犬狂犬病疫苗研究。
4.2 儿童疫苗接种中新兴的训练免疫诱导剂
疫苗由抗原和额外成分（如佐剂或表达抗原的病毒载体）组成。佐剂通过激活模式识别受体增强抗原呈递和适应性免疫。mRNA疫苗由脂质纳米粒和稳定化mRNA组成，进入宿主细胞后翻译表达抗原。这些“增强”成分均被提示可诱导先天免疫系统训练。
佐剂是许多现代疫苗的组成部分，实际使用已超过80年。不完全弗氏佐剂（IFA）在20世纪50年代用于人类流感疫苗和实验性HIV疫苗，现已不再使用。油包水乳剂佐剂如MF59和AS03可增强先天免疫细胞募集至注射部位。一些佐剂如MPLA、QS-21和CpG寡核苷酸通过模拟天然病原体成分具有内在免疫调节功能。组合多种成分产生高效佐剂系统，如AS01（用于疟疾、结核和带状疱疹疫苗）和AS04（用于HPV和乙肝疫苗）。AS01含单磷酰脂质A（TLR4激动剂）和QS-21（炎症小体通路激活剂）。RTS,S疟疾疫苗临床效力约36%，M72/AS01结核疫苗对潜伏结核进展的保护效力49.7%，带状疱疹疫苗对老年人保护90%。实验证明单磷酰脂质A可通过先天免疫训练增强对继发感染的抵抗力。佐剂通过两种互补机制增强疫苗效力：激活先天免疫细胞改善抗原呈递和启动抗原特异性适应性应答；增强先天免疫细胞效应功能直接控制病原体。
腺病毒载体是强大的抗原递送平台。除持续产生疫苗抗原外，还被怀疑诱导抗原非特异性先天免疫训练。ChAdOx1-nCoV-19疫苗增强人单核细胞在异源刺激后的促炎细胞因子产生、抗原呈递和共刺激分子表达。新型SARS-COV-2 mRNA疫苗制剂可表观遗传重编程单核细胞/巨噬细胞，推测也涉及祖细胞，导致异源刺激后促炎应答增强。不同mRNA疫苗均诱导训练免疫特征但特征不完全相同。
5 增强儿童非感染性疾病先天免疫应答的训练免疫策略
感染是低中收入国家儿童非先天性死亡的主要原因。高收入国家中，癌症是婴儿期后儿童疾病相关死亡的首要原因，但感染仍是癌症儿童的第二大死亡原因。全球每年约40万儿童和青少年患癌。疫苗接种与非特异性儿童癌症保护相关：一项七项观察性研究的荟萃分析发现，出生后第一年内接种任何类型疫苗与儿童白血病风险降低42%相关；其中BCG有最佳保护证据，与BCG对成人膀胱癌的保护作用（由训练免疫介导）一致。β-葡聚糖诱导的训练免疫在成鼠膀胱癌、胰腺癌、肺癌和黑色素瘤模型中显示保护作用。
恶性转化（特别是血液肿瘤）及手术、化疗/免疫/放疗引起的中性粒细胞减少，加上发育中的免疫系统，导致深度免疫抑制，使癌症儿童高度易感感染。化疗损伤皮肤黏膜屏障，便利病原体入侵。癌症存活者的感染风险持续至治疗后10年。血液和实体恶性肿瘤对造血干细胞的不良重编程是否限制疫苗诱导的长期保护印迹仍属未知。
过敏性疾病是幼儿负担最重的疾病，近年病例显著增加。过敏以过度2型免疫应答为特征，建立在儿童免疫系统生理性2型偏倚之上。某些呼吸道感染（如RSV）可促进过敏，推测由不良先天免疫记忆介导。过敏通过1型免疫受损和结构重塑增加感染易感性。当前治疗（如糖皮质激素）主要抑制炎症而非恢复免疫稳态，并损害局部抗菌免疫。免疫调节疫苗可能通过调节关键发育窗口期的先天和适应性免疫应答提供持续保护。BCG对抗过敏的保护作用证据尚不确定，但小鼠研究稳健显示BCG对哮喘的保护，主要归因于Th2向Th1免疫平衡的转变和IgE产生减少。训练免疫不仅增强抗菌免疫应答，还限制组织损伤，表明其功能是优化而非简单放大免疫应答。确定先天免疫记忆如何参与过敏性疾病并是否可治疗性利用是临床前和临床过敏研究的重要目标。
6 儿童疫苗接种训练免疫研究的新兴优先事项
非特异疫苗效应是增强生命早期保护的重要机会。关键优先事项是确定如何利用训练免疫减轻败血症和脑膜炎等严重感染负担，这些情况下快速先天免疫应答对限制病原体播散和改善临床结局至关重要。新生儿和儿童败血症仍是该年龄段主要死亡原因。通过疫苗接种增强先天免疫细胞基线抗微生物准备状态可改善早期病原体控制并减少感染性休克进展。细菌性脑膜炎同样需要快速病原体遏制。训练免疫也可能适用于免疫受损儿童中重要的真菌感染，并可介导对耐药细菌病原体（包括结核和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA）的保护。
在生命早期增强先天免疫可能为癌症儿童提供感染保护并直接对抗癌症。利用训练免疫预防和治疗过敏性疾病有潜力减轻这些高发慢性疾病的终身负担。所有效应的疫苗来源和接种时机可能具有决定性价值，且保护持续时间可能不同于成人研究。临床测试和临床前模型必须考虑新生儿和婴儿阶段的独特情况，并在该人群中专门测试。在高危人群（而非普通人群）中开展观察性和临床研究可能提高检测临床意义效应的能力。
7 结论
训练免疫代表了对疫苗接种理解的概念性转变：从针对特定病原体的干预转变为能够在系统水平重新校准免疫功能的策略，尤其在脆弱性最高且经典保护指标常不足的生命早期。这种转变开启了设计更广泛、更快速、更具韧性保护疫苗的可能性，通过协调激活适应性和先天免疫区室。疫苗设计刚刚开始利用先天性和适应性免疫记忆之间的相互作用。
将训练免疫整合入疫苗开发是全球儿童健康最有前景的领域之一。明确其机制、确定其在婴儿中的持久性、识别可安全调节的条件，是将这些见解转化为临床实践的关键。若成功利用，训练免疫可使疫苗接种策略实质性超越单一病原体，满足社会最脆弱人群免疫中一些最大的未满足需求。
