终末期肾病中皮层层级改变与透析相关保留的多尺度特征

《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：Multiscale signatures of cortical hierarchical alterations and dialysis-associated preservation in end-stage renal disease

　　- 终末期肾病破坏皮层层级结构，尤其是默认模式网络和感觉运动网络。- 血液透析与皮层层级结构的相对保留相关。- 认知功能较好与默认模式网络中保留次级梯度相关。- 破坏的层级结构遵循感觉到高阶认知的轴。- 我们提供了一个微观尺度视角来解释宏观尺度层级变化。## 引言终末期肾病（ESRD）是慢性肾病（CKD）的最后阶段，根据肾小球滤过率进展至不可逆肾衰竭，可能需要频繁进行透析治疗或肾移植。CKD中认知障碍的患病率令人惊讶地高达10%至40%（Yaffe等人，2010；Sarnak等人，2013；Drew等人，2019）。血液透析引起的生物学变化可能有助于改善认知功能。血液透析早期时代的研究表明，ESRD患者的表现缺陷随着透析的开始或首次透析治疗而改善（Drew等人，2013；Elias等人，2015；Schneider等人，2015）。然而，更多研究揭示了认知障碍以及血液透析特有的潜在劣势，包括反复的透析中低血压发作、慢性透析失衡以及因抗凝治疗导致的脑内微出血（Drew等人，2013；Anees等人，2024）。血液透析与认知变化之间的潜在相互作用尚不清楚，需要从新的视角获得更多见解。终末期肾病患者脑功能的变化可能呈现广泛且多变的模式，取决于不同的分析算法。ESRD个体经历了脑功能的增加和减少变化（Qiu等人，2014；Hartung等人，2018；Matsuda-Abedini等人，2018；Shi等人，2019；Huang等人，2021；Steinbach和Harshman，2022；Murray和Vemuri，2023；Song等人，2023），涉及整个皮层，包括默认模式网络（Song等人，2023）、双侧岛叶（Shi等人，2019）、前额皮层（Qiu等人，2014；Huang等人，2021）和顶叶（Huang等人，2021）。近期研究（Chang等人，2021；Su等人，2021）报告，接受透析且未出现认知下降的ESRD患者在默认模式网络内同时表现出功能连接的增加和减少。这些对立过程的共存掩盖了血液透析的真正影响，因为认知既有正面也有负面影响已被报告（Qiu等人，2014；Chang等人，2021；Su等人，2021；Anazodo等人，2023），因此需要一种能够区分这些复杂影响的分析框架。大脑皮层层级是功能组织的重要特征，与认知表现相关（Huntenburg等人，2018；Vázquez-Rodríguez等人，2019；Tian等人，2020）。因此，理解透析对脑层级组织的影响对于理解ESRD相关认知下降的机制至关重要且有益。层级组织是人脑的一个基本特征，其中一个开创性模型将神经组织分层为四个皮层层级（Mesulam，1998）。为了评估皮层层级组织的轴，引入了降维技术将高维功能连接组数据投影到一系列低维表示上，称为梯度（Margulies等人，2016）。通过梯度在低维特征空间中构建了新的连续坐标系，呈现了脑区之间连接模式的相对差异（Margulies等人，2016；Huntenburg等人，2018）。此外，梯度方法已被广泛使用，并与多种疾病病理相关联，包括抑郁症（Wang等人，2021；Xia等人，2022；Xiao等人，2022；Pasquini等人，2023；Shiwei等人，2023）、缺血性卒中（Bayrak等人，2019）、自闭症谱系障碍（Hong等人，2019）、儿科双相障碍（Lei等人，2023）、癫痫（Li等人，2021）和阿尔茨海默病（Veréb等人，2023），以及健康人群（Bethlehem等人，2020；Keller等人，2023；Zhou和Zuo，2024）。近期一项研究（Li等人，2025）已将基于梯度的方法应用于ESRD患者，并识别出默认模式网络（DMN）、感觉运动网络（SMN）和前额-顶叶控制网络（FPCN）的变化，将其与认知缺陷联系起来。他们利用机器学习进一步证明，DMN和SMN核心区域的梯度特征可作为临床症状的潜在神经影像学标志物。然而，该研究主要是描述性的，并未阐明为何会出现这些特定的梯度变化。神经生物机制——包括这些受累脑区的分子、神经化学和功能背景——仍然很大程度上未知。此外，血液透析对这种层级组织的直接影响尚未明确。为了解决理解神经生物机制和血液透析具体作用的关键空白，我们收集了54名依赖血液透析的ESRD患者、25名非血液透析ESRD患者和51名健康对照（HCs）的静息态功能磁共振成像数据。我们使用功能梯度方法表征皮层连接组的组织，并进一步检验其与认知表现和透析时长的关联。虽然识别梯度变化是关键的第一步，但理解其生物学意义需要将这些功能变化与大脑的分子和神经化学结构联系起来。为此，我们整合了转录组学、神经递质和荟萃分析认知映射分析，以描绘这些变化的分子、神经化学和功能维度，旨在揭示多尺度破坏如何导致ESRD中的认知障碍。在此，我们检验了两个假设：（1）ESRD破坏脑功能层级结构，而血液透析ESRD患者与非血液透析ESRD患者相比表现出这些变化的相对保留；（2）功能梯度的宏观尺度变化与潜在的微观尺度化学架构在神经生物学上相关联。## 章节片段### 参与者在天津市第一中心医院最初招募了93名健康对照（HCs）和152名终末期肾病患者。在患者中，46名未接受血液透析治疗（NHD-ESRD），106名接受了至少三个月的维持性血液透析（HD-ESRD），每次透析持续四小时，每周进行三次。所有参与者均为右利手，年龄超过18岁，并按年龄、性别和教育水平进行匹配。健康对照无……### 人口统计学数据、临床数据和认知结果HCs、HD-ESRD和NHD-ESRD的人口统计学信息、实验室检查和认知评分见表1。三组之间年龄、性别或教育年限无显著差异。与HD-ESRD组相比，NHD-ESRD组的尿素氮、肌酐、钠、钾、钙、尿β2微球蛋白、尿酸、镁和血清磷酸盐显著升高。HD-ESRD的MoCA评分显著高于NHD-ESRD……### 讨论在本研究中，我们应用功能连接梯度分析来研究ESRD对大脑层级组织的影响及其与基因表达、神经递质和荟萃分析认知激活模式的关联。我们的研究强调了三个关键发现：（1）终末期肾病改变皮层层级结构，特别是在DMN和SMN中；（2）与NHD-ESRD相比，HD-ESRD表现出层级结构的相对保留，透析时间更长……### 结论总体而言，我们的发现表明ESRD与皮层层级组织的大量破坏相关，而HD-ESRD患者与NHD-ESRD患者相比，表现出功能梯度组织和相关认知指标的相对保留。通过整合分子、神经化学和认知维度，我们表明这些变化与神经元通讯和稳态调节相关的分子标志物在空间上相关联，因为……### 人类研究本研究按照研究所在地的相关法律、法规和指导方针进行。本研究经天津市第一中心医院医学伦理委员会批准（批准号：2019N155KY）### CRediT作者贡献声明**孙熙：** 撰写—初稿，可视化，方法论，形式分析。**方天宇：** 撰写—初稿，可视化，方法论，形式分析。**王惠莹：** 撰写—初稿，方法论，调查研究。**刘超凡：** 调查研究，数据整理。**王欣豪：** 调查研究，数据整理。**王广忠：** 撰写—审阅与编辑。**陈媛媛：** 撰写—审阅与编辑，监督，资金获取，概念化。**范秋云：** 项目管理……### 知情同意和患者细节所有参与者或其法定代理人均已获得书面知情同意参与本研究并发布文章。参与者的隐私权已得到尊重。### 伦理声明本研究按照《赫尔辛基宣言》进行，并经天津市第一中心医院医学伦理委员会批准（伦理ID：2019N155KY）。所有参与者均已获得书面知情同意。### 资金本研究得到中国国家重点研发计划（编号：2023YFF1204303）、天津市公共卫生科技重大专项青年项目（24ZXGQSY00080）、海河实验室脑机交互与人机融合自主项目（25HHNJSS00010）、天津市自然科学基金（25JCYBJC01320、24JCQNJC02190）、天津市卫生高层次人才选拔培养项目（TJSQNYXXR-D2-143）以及天津市重点医学……### 利益冲突声明作者声明他们与本研究无利益冲突。### 致谢我们感谢所有参与者对本研究做出的宝贵贡献。