抗VEGF时代早产儿视网膜病变：抗VEGF、激光与手术间的筛查系统及临床治疗决策

《Progress in Retinal and Eye Research》：Retinopathy of Prematurity in the Anti-VEGF Era: Screening Systems and Practical Treatment Decision-Making Across Anti-VEGF, Laser, and Surgery

　　

# 摘要

早产儿视网膜病变（ROP）是一种未完全血管化的视网膜的血管增生性疾病，仍然是导致儿童失明的主要可预防原因。其临床特征因地区而异：在高收入国家，重度ROP主要影响极早产儿，而在许多中低收入国家，由于新生儿存活率的提高速度快于筛查能力的提升，ROP也可能发生在体重更大、更成熟的婴儿中。玻璃体内抗血管内皮生长因子（抗VEGF）治疗的引入改变了ROP的管理方式。抗VEGF药物可以迅速消退后极型和侵袭性ROP，并可能允许周边血管化的继续，但它们也带来了一些挑战，包括持续无血管视网膜、延迟复燃、再治疗的不确定性以及全身安全性问题。本综述总结了ROP诊疗途径中的证据，包括筛查、分类、治疗决策、手术和长期预后。在抗VEGF时代，治疗成功应超越短期消退，扩展到稳定的视网膜血管成熟、预防牵拉性并发症以及持续的发育随访。抗VEGF治疗最适用于Zone I、后极型Zone II和侵袭性ROP，而激光仍适用于前部病变、随访不可靠的情况以及残余无血管视网膜。手术仍是晚期牵拉性病变所必需的。雷珠单抗和阿柏西普似乎比贝伐珠单抗具有更令人放心的全身安全性特征，尽管长期比较数据仍然有限。法西单抗和局部地塞米松仍处于研究阶段。未来的重点包括建立综合筛查网络、标准化的再治疗算法以及追踪眼部和发育预后的纵向登记系统。

# 引言

早产儿视网膜病变（ROP）是一种未完全血管化的视网膜增生性疾病，可从分界线进展至嵴形成、视网膜外纤维血管增生、牵拉性视网膜脱离和失明。估计每年有超过20,000名婴儿因ROP失明，另有更多儿童遭受较轻的视力损害（Blencowe等，2013）。即使在急性病变消退后，幸存者仍容易受到高度屈光不正、视野缩小、斜视、弱视以及晚期视网膜并发症的影响，包括玻璃体积血（VH）和孔源性视网膜脱离（RRD）（Fielder等，2015；Hsu等，2023；Tufail等，2004）。全球疾病负担分布不均：在高收入国家，重度疾病主要集中在极早产和极低出生体重的婴儿中，而在许多中低收入国家（LMICs），需要治疗的ROP可能发生在体重更大、更成熟的婴儿中，因为新生儿存活率的提高速度快于氧监测、筛查和转诊基础设施的发展（Gilbert，2008；Gilbert等，2005）。

ROP的管理经历了三个治疗时代。冷冻治疗时代始于CRYO-ROP试验，该试验确立了及时干预可以改变阈值病变的自然病程（Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group，1988；Palmer等，2005）。激光时代由ETROP定义，用风险指导的早期治疗取代了阈值等待，确立了I型ROP为治疗适应证，II型ROP为密切观察类别（Early Treatment For Retinopathy Of Prematurity Cooperative Group，2003）。抗血管内皮生长因子（抗VEGF）时代始于BEAT-ROP，在该试验中，贝伐珠单抗在Zone I 3期+病变中比激光减少了复发率（Mintz-Hittner等，2011a）。后续试验扩展了雷珠单抗（CARE-ROP、RAINBOW）和阿柏西普（FIREFLEYE）的证据，并将实践转向了选定的后部病变的药物治疗（Hartnett和Stahl，2023；Stahl等，2022d、2019、2018）。来自美国的群体数据显示，抗VEGF治疗从2003年的几乎0%增加到2020年约50%的治疗病例（Khan等，2022）。然而，药物选择、剂量、再治疗策略、全身暴露以及持续无血管视网膜（PAR）的管理仍未解决。

这些未解决的问题也重新塑造了ROP中治疗成功的定义。在冷冻治疗或激光时代，成功的管理主要通过活性新生血管的消退和视网膜附着来评判。在抗VEGF时代，这一终点已不再充分。一只眼可能在临床上表现为不活跃，但保留了不完全的周边血管化，留下一个延迟复燃的较长时间窗。此外，早产婴儿的全身VEGF抑制以及治疗对屈光发育和周边视野的特定影响，需要超越急性视网膜反应的随访。

因此，当代ROP管理应被视为一种纵向发育策略，而非单一治疗。它需要及时筛查、准确分类、在抗VEGF治疗、激光光凝和手术之间进行个体化选择、确认稳定的周边血管化，以及持续评估眼部、屈光、视力和神经发育预后。因此，治疗终点已从短期抑制活动性病变转向稳定的视网膜血管成熟、预防延迟复燃以及持久保持视力和发育功能。

在过去30年中，ROP的全球格局因两个相互关联的趋势而发生了根本性重塑。首先，对ROP临床表现的地区依赖性有了更深入的理解。虽然高度发达的经济体通常遇到极低出生体重婴儿中的传统Zone-Stage-Plus进展，但资源受限的环境经常面临一种独特的变异，称为侵袭性ROP（A-ROP）。这种表型表现为较大、更成熟婴儿中的快速、毁灭性进展，通常缺乏经典的Zone-Stage-Plus特征（Gilbert，2008；Gilbert等，2005）。其次，治疗范式从破坏性视网膜消融治疗——尽管起效延迟，但提供持久的治疗反应——向玻璃体内抗VEGF抑制发生了地震性的转变。虽然抗VEGF药物提供了极快的起效速度，可以急性挽救视网膜，但代价是短暂的治疗反应，引入了延迟复燃的较长时间窗，并且绝对要求持续、严格的监测。本综述系统评估了现代筛查架构、多模式治疗决策框架和手术玻璃体视网膜干预如何适应这两个交叉的临床现实。

# 各部分摘录

## ROP的病理生理机制

ROP本质上是一种视网膜血管发育中断的疾病。在人类妊娠期间，视网膜血管通过血管发生和血管生成的协同作用建立起来（Lutty和McLeod，2018）。这些机制协同建立了一个成熟的视网膜血管网络。此外，这一复杂的多阶段过程需要神经血管耦联以及生理性缺氧梯度的精确调控（Fevereiro-Martins等，2023）。

## ROP的国际分类：从描述到决策

ROP国际分类（ICROP）提供了用于传达疾病严重程度、定义治疗适应证、标准化试验合格条件以及规划手术策略的临床语言。其每一个版本都反映了其时代的治疗挑战。要驾驭当代管理，可以通过双重框架来理解该分类：即在有规范的新生儿护理中典型的传统Zone-Stage-Plus进展。

## 筛查系统：从检测到护理交付

ROP的治疗项目的有效性取决于为其提供支持的筛查系统的效能。在第三波流行病中，可预防的失明往往反映的是及时检测、转诊和随访的失败，而非缺乏治疗手段（Azad等，2020；Blencowe等，2013；Gilbert，2008）。因此，筛查应被视为一种交付系统进行评估：谁进入筛查、谁进行图像采集或检查、谁解读检查结果、如何升级紧急病例。

## ROP筛查中的预测性风险分层

虽然广泛的静态筛查指南对于确保不遗漏任何需要治疗的ROP婴儿至关重要，但它们不可避免地导致大量从未发展为重度疾病的婴儿接受多次眼部检查。大量阴性检查会给脆弱的新生儿带来显著的程序性压力，给新生儿重症监护病房带来后勤负担，并消耗专业的眼科资源。这一挑战促进了动态的、基于生长的风险……

## 急性ROP的治疗

急性ROP的管理通过一系列具有里程碑意义的随机临床试验逐步发展，这些试验逐步完善了治疗适应证和治疗策略。从冷冻治疗和激光光凝到抗VEGF治疗，一系列里程碑式的临床试验确立了支撑当代ROP管理的证据基础（表2）。

## 晚期ROP的手术管理

当代新生儿科学和眼科的最终目标是实现完全的筛查成功率并彻底消除晚期病变，但全球医疗基础设施的差异意味着全球约5%的患者仍进展至ROP 4期或5期。过去40多年的里程碑式临床试验表明，这些晚期病变的发生率及其相关的不利结构性预后逐渐下降（表4），这一趋势强烈地……

## 长期预后

长期预后评估提供了最清晰的证据，表明ROP管理并非在急性plus病变消退时就结束。相关预后超越视网膜附着，包括屈光发育、视觉功能、神经发育以及长期视网膜血管稳定性。

## 未来方向：预防性和个性化框架

ROP的未来进展不仅取决于新药，还取决于能够更早识别高危婴儿、预防漏诊和可避免的复燃、并根据病变解剖特征、婴儿脆弱性和随访能力定制治疗的系统。一个预防性和个性化框架可能有助于组织护理的下一阶段。

# 结论

ROP管理已从破坏性消融周边视网膜转向药理学抑制病理性血管生成，但这一转变并未简化护理。它重新定义了成功。在抗VEGF时代，plus病变和新生血管的急性消退是必要但不充分的；更具挑战性的终点是无延迟复燃的稳定视网膜血管成熟、避免牵拉、过度屈光负担或未识别的全身……

# CRediT作者贡献声明

张翔：调查研究，数据整理。
张雯婷：论文撰写—审阅与编辑，论文撰写—初稿，可视化，形式化分析，数据整理。
许宇：论文撰写—审阅与编辑，监督指导，概念构思。
杨媛：论文撰写—初稿，可视化，调查研究，形式化分析，数据整理。
刘苗苗：调查研究，数据整理。
赵培全：论文撰写—审阅与编辑，论文撰写—初稿，验证，监督指导，资源提供，项目管理。

# 未引用参考文献

Binenbaum等；Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group，1988；Good等，2010；Fierson；Chiang等，2018；Palmer等；Stahl等；The international classification，2005；Xu等，2013；Y等，2016；Zhang等，2024。

# 利益冲突

作者声明本研究是在不存在任何可被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

# 资金支持

本研究部分由中国国家重点研发计划（2024YFC2510900）、上海交通大学医学院附属新华医院"学科高峰攀登计划"（XKPF2024A5002）、上海市临床研究中心数据共享与临床试验模拟（CCS-DASET）（编号SHDC2024CRI011）、上海交通大学医学院附属新华医院临床研究单元（24XHCR04A）、上海市卫生健康委员会临床研究（编号20224Y0108）资助。

# 利益冲突声明

作者声明本研究是在不存在任何可被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

# 致谢

NA
Xuerui Zhang | Wenting Zhang | Yuan Yang | Huanyu Liu | Jiawei Yin | Haonan Ma | Zupeng Lu | Shipeng Guo | Yufan Yang | Haodong Xiao | Miaomiao Liu | Mengxiao Wu | Xiang Zhang | Yu Xu | Jie Peng | Peiquan Zhao