《Prostate International》：Landmark-Based PSA90 and PSA Nadir Stratification in Androgen Receptor Pathway Inhibitor–Treated Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer
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背景：前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）下降常用于监测转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）的治疗反应。然而，早期时间点的PS
背景：前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）下降常用于监测转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）的治疗反应。然而，早期时间点的PSA90可能无法完全反映接受雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）联合雄激素受体通路抑制剂（androgen receptor pathway inhibitor，ARPI）患者结局的异质性。研究人员评估了一种基于界标（landmark）的PSA反应框架，该框架整合了3个月PSA90状态和12个月内的PSA谷值深度。
方法：这项多中心回顾性研究纳入了2015年1月至2023年12月期间接受ADT联合阿比特龙（abiraterone）、恩扎卢胺（enzalutamide）或阿帕他胺（apalutamide）治疗的mHSPC患者。主要分析采用12个月界标方法。在12个月时存活且无影像学进展的患者被分为三组：第1组，3个月达到PSA90且12个月内PSA谷值<0.02 ng/mL；第2组，3个月达到PSA90但12个月内未达到谷值<0.02 ng/mL；第3组，3个月未达到PSA90。主要终点为影像学无进展生存期（radiographic progression-free survival，rPFS）；总生存期（overall survival，OS）为次要终点。
结果：在最初确定的206例患者中，160例符合12个月界标队列的条件。第1组包括53例患者，第2组包括76例，第3组包括31例。第1组的中位rPFS未达到，而第2组为18.9个月，第3组为20.2个月。在多变量分析中，第2组和第3组的rPFS均短于第1组，校正后的风险比分别为9.18和9.81。对于OS，相应的校正后风险比分别为3.76和4.76。在探索性模型性能分析中，纳入三水平PSA反应组与单独使用临床变量或单独使用PSA90状态相比，改善了表观模型拟合度。
结论：在ARPI治疗的mHSPC中，3个月PSA90具有预后信息价值，但单独使用并不充分。将PSA90与12个月内的PSA谷值深度相结合可识别出预后有利的亚组，但在常规临床实施之前需要独立的外部验证。
转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是一种临床异质性显著的疾病，即使在治疗强化时代，患者结局仍有较大差异。多项Ⅲ期试验已证实，在雄激素剥夺治疗（ADT）基础上联合雄激素受体通路抑制剂（ARPI）可改善生存，该方案已成为标准治疗选择。然而，部分患者即使在强化全身治疗下仍会出现早期影像学进展。前列腺特异性抗原（PSA）是监测转移性前列腺癌治疗反应最广泛可用的生物标志物。既往研究表明，早期PSA下降、更低的谷值水平以及后续PSA动态变化与长期结局相关，特别是PSA下降≥90%（PSA90）与mHSPC患者更好的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）相关。然而，仅凭早期PSA下降可能无法完全反映接受现代ARPI联合治疗患者的异质性反应。PSA抑制深度可能提供超出早期下降的额外预后信息。达到极低PSA谷值水平的患者似乎具有更持久的疾病控制，而初始下降后抑制不完全可能反映残留的雄激素受体活性或早期治疗耐药。由于PSA反应和谷值属于基线性后变量，若从治疗开始计算生存时间，根据这些指标对患者进行分类的分析可能受保证时间偏倚影响。为此，研究人员开展了一项多中心回顾性界标分析，以评估整合3个月PSA90状态和12个月PSA谷值深度的反应框架能否改善接受ADT联合阿比特龙、恩扎卢胺或阿帕他胺治疗的mHSPC患者的预后分层。
研究人员纳入了2015年1月至2023年12月期间接受ADT联合ARPI治疗的mHSPC患者，排除仅接受ADT、ADT联合多西他赛或一线三联治疗的患者，以及基线性PSA数据缺失、约3个月PSA值缺失或影像学评估不足的患者。研究经机构伦理委员会批准（批准号：E-74555795-050.04-1359314，批准日期：2025年7月10日），因回顾性设计豁免知情同意。主要分析采用12个月界标法，将界标时存活且无影像学进展的患者分为三组：第1组为3个月达到PSA90且12个月内PSA谷值<0.02 ng/mL；第2组为3个月达到PSA90但未达到谷值<0.02 ng/mL；第3组为3个月未达到PSA90。主要终点为rPFS，次要终点为OS，均从12个月界标起计算。研究还进行了补充的3个月界标分析和三项敏感性分析（6个月界标、使用LATITUDE高危替代CHAARTED高容量、替代PSA谷值阈值<0.05、<0.10和<0.20 ng/mL）。
研究共确定206例初始患者，其中160例符合12个月界标队列条件。界标队列中，第1组53例、第2组76例、第3组31例。基线特征显示，平均年龄69.6±8.2岁，多数为新生转移性疾病，CHAARTED高容量占70.6%，LATITUDE高危占69.4%，阿比特龙和恩扎卢胺为最常用ARPI。在rPFS方面，第1组中位rPFS未达到，第2组为18.9个月，第3组为20.2个月。多变量Cox分析中，与第1组相比，第2组和第3组的rPFS显著缩短，校正后风险比分别为9.18（95% CI 3.12–27.03）和9.81（95% CI 3.24–29.72）。第3组与第2组直接比较差异无统计学意义（HR 1.01，95% CI 0.57–1.77，p=0.985）。在OS方面，第1组中位OS未达到，第2组为45.5个月，第3组为28.1个月。与第1组相比，第2组（校正HR 3.76，95% CI 1.01–14.03，p=0.048）和第3组（校正HR 4.76，95% CI 1.23–18.36，p=0.024）均与较差的OS独立相关，年龄每增加10岁也独立相关（校正HR 1.94，95% CI 1.07–3.51，p=0.030）。探索性模型性能分析中，对于rPFS，临床模型C指数为0.668，加入PSA90后为0.678，加入三水平PSA反应组后C指数升至0.721，AIC降至469.5，似然比检验p<0.001；对于OS，临床模型C指数为0.724，加入PSA90后无明显改善（C指数0.728，p=0.160），加入三水平PSA反应组后C指数为0.737，AIC从239.3降至236.6，似然比p=0.029。补充的3个月界标分析显示，达到PSA90的患者中位rPFS为38.8个月，未达到者为22.6个月，未达到PSA90与较短的rPFS（HR 2.04，95% CI 1.28–3.26，p=0.003）和OS（HR 2.31，95% CI 1.25–4.29，p=0.008）相关。敏感性分析支持主要发现：6个月界标分析中，PSA90且谷值更深的患者结局最优；用LATITUDE高危替代CHAARTED高容量后结果无实质改变；使用替代谷值阈值<0.05、<0.10和<0.20 ng/mL时，PSA90联合更深谷值的有利关联仍保持一致。
讨论部分指出，3个月PSA90单独并不能完全识别从ADT联合ARPI中持久获益的患者。最有利的结局出现在同时达到PSA90和12个月内PSA谷值<0.02 ng/mL的患者中。相反，达到PSA90但未达到深谷值的患者，其rPFS和OS更接近未达到PSA90的患者。这一发现提示，早期PSA下降应与后续PSA抑制深度结合解读。第2组患者的结局模式具有临床相关性——他们在3个月达到PSA90，通常被视为早期有利反应，但12个月内未达到谷值<0.02 ng/mL，其结局明显差于第1组，且与第3组无明确差异。然而，第2组与第3组之间缺乏统计学显著差异不应被解释为等效的证据，尤其考虑到事件数量有限。界标设计是本研究的关键方面，PSA90和PSA谷值属于基线性后变量，从治疗开始时计算生存时间可能引入保证时间偏倚，因此主要分析限定于12个月时存活且无影像学进展的患者，并从该界标重新计算生存时间。增量模型分析支持联合PSA反应分组优于单独PSA90。生物学上，深PSA谷值可能反映雄激素受体驱动的肿瘤活性被更完全抑制，而早期PSA90反应后PSA仍持续高于超低阈值可能提示残留雄激素受体信号、肿瘤异质性或早期耐药疾病。研究的局限性包括回顾性设计、PSA检测和影像检查间隔基于常规临床实践而非固定方案、影像学进展为研究者评估而无中心审查、PSA检测未中心标准化、界标设计排除了早期进展或死亡患者导致结果仅适用于界标时无进展的患者、事件数量有限特别是OS和第1组事件少、未进行内部或外部验证、缺乏分子数据限制生物学解释。
研究结论为：在接受ADT联合ARPI治疗的mHSPC患者中，3个月PSA90具有预后信息价值但单独不足。同时达到PSA90和12个月内PSA谷值<0.02 ng/mL的患者结局最有利，而达到PSA90但无深谷值抑制的患者仍有残余风险。基于界标的方法整合早期PSA下降和谷值深度可能为预后分层提供有用框架，但在常规临床实施前需进行独立的外部验证。
