通过吸入疗法靶向肺及动脉化学感受器：减轻缺氧诱导的肺动脉高压的新途径？

《Pulmonary Pharmacology & Therapeutics》：Targeting Pulmonary and Arterial Chemoreceptors via Inhaled Therapeutics: A Novel Pathway to Blunt Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension?

　　

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  缺氧通过过度活跃的肺部和动脉感受器驱动肺动脉高压（PH）。
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  吸入疗法靶向局部感受器，避免全身性影响。
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  调节离子通道和ROS可选择性地重新校准氧感知。
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  纳米载体将药物直接递送至肺血管靶点。
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  未来临床试验必须优先关注特定的自主神经终点指标。

章节摘要

引言

缺氧性肺动脉高压（HPH）被归类为第3组肺动脉高压（PH），通常由慢性呼吸系统疾病引起，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）以及与高海拔相关的长期低气压缺氧（Flores等，2024）。这些危险因素影响着全球数百万人，构成了HPH的重要公共卫生问题（Batool等，2024）。慢性间歇性缺氧，

方法

本文在通过PubMed和Scopus数据库进行广泛文献检索后撰写，以识别2015年1月至2026年9月期间发表的相关同行评审文章。检索策略结合以下关键词/医学主题词（MeSH）术语："缺氧性肺动脉高压"、"第3组肺动脉高压"、"化学反射表型"、"颈动脉体"、"缺氧性肺血管收缩"、"吸入疗法"、"纳米载体"以及

动脉化学感受器：颈动脉体和主动脉体

要理解吸入药物如何有效地重新校准不适应性的氧感受器，必须深入理解动脉化学反射通路的生物学特性。颈动脉体和主动脉体是主要的动脉化学感受器，是位于颈动脉分叉处和主动脉弓沿线的富含血管的显微结构。由于其极高的血液灌注，它们持续不断地采样动脉血气。颈动脉体作为主要的

HPV与肺动脉高压

尽管全身自主神经失调对心血管系统构成持续压力，但右心室的直接机械应力主要受肺部局部血管反应的影响，尤其是HPV。在生理状态下，HPV是一种高度保守的适应性机制，通过迅速收缩低氧区域的肺内小动脉来改善通气-灌注匹配，从而将血液重新分配至通气良好的肺泡。然而，在特定情况下，

缺氧性PH的标准治疗

常见的化学反射表型已被确认为重要致病因素，但目前针对缺氧性第3组PH的标准疗法仍以支持性治疗为主，并未明确针对这一根本的自主神经病理机制（Nathan等，2019；Paudyal等，2025）。治疗的核心高度依赖非药物措施，例如用于OSA的CPAP以及针对慢性低氧血症性肺病或高海拔暴露的长期氧疗。此类疗法

为何通过肺部靶向肺部和动脉化学感受器？

要评估吸入药物是否能够提供超越单纯局部血管扩张的全身自主神经缓解作用，必须考虑聚焦肺部给药在解剖学和生理学上的合理性。吸入药物与肺部固有的氧感知机制——即肺动脉平滑肌细胞和分布于气道分叉处的神经上皮体——产生快速物理接触（Noguchi等，2020）。吸入药物可以直接

离子通道与膜兴奋性

在无其他刺激的情况下，缺氧抑制氧敏感的K⁺通道，导致细胞去极化和电压门控Ca²⁺通道的开放，从而引起球囊细胞中神经递质的释放和PASMCs中快速的血管收缩（Dunham-Snary等，2017）。这种离子通道的相互作用是化学反射增益和HPV幅度的关键决定因素。在缺氧部位局部肺部给药K⁺通道开放剂或Ca²⁺通道阻滞剂理论上可以增强

传统吸入制剂

吸入递送系统必须加以改进，以有效地将这些先进的分子和RNA基治疗药物递送至其指定的细胞靶点。传统方法，包括雾化溶液、定量吸入器（pMDIs）和干粉吸入器（DPIs），在气道穿透方面各具优势和局限性（Alqalyoobi等，2023）。雾化器在严重病情下提供更优的持续给药效果，而DPIs和pMDIs则提供

动物模型

用于OSA、高海拔暴露和缺氧性肺病的慢性间歇性缺氧（CIH）全面啮齿类和大动物模型对于上述安全谱的全面验证以及靶向化学反射调节的有效性评估至关重要。这些临床前模型对于量化平均肺动脉压（PAP）、HPV程度、颈动脉体发放率、通气

局限性及转化障碍

靶向吸入化学反射调节的假说在概念上是合理的，但必须认识到当前证据基础存在一些重大局限性。首先，缺乏直接的人类机制学证据；支持成功重新校准肺-颈动脉轴的关键数据几乎完全基于临床前动物模型，而这些模型可能无法充分反映人类神经-呼吸偶联的复杂性。其次，第3组PH是

未来方向

为了克服这些转化挑战，未来的研究议程必须向新颖的临床试验设计发展，系统性地整合自主神经评估与治疗干预。早期临床试验的一项主要指导原则应当是将特异性靶向化学感受器离子通道或线粒体氧化还原信号的新型吸入药物与标准支持性治疗措施相结合，例如用于OSA的CPAP或用于缺氧性肺病的控制性氧疗。

结论

一个持续存在的核心概念是，通过吸入离子通道调节剂、ROS清除剂或HIF抑制剂对肺部和动脉化学感受器进行靶向调节，可以有效减轻PH和慢性自主神经失调。该策略在OSA和高海拔情况下尤其具有前景，因为它能减轻全身交感兴奋，同时保留重要的缺氧性通气反应（Iturriaga等，2021）。该概念颇具吸引力，但该议题仍然

CRediT作者贡献声明

Durlav Chowdhury：撰写—初稿、调查研究、形式分析、数据整理、概念构思。Surendra Bodakhe：撰写—审阅与编辑、验证、指导、资源、调查研究、形式分析、概念构思

未引用参考文献

Balcan等，2024；Batool等，2025；Battisha等，2025；Hajra等，2022；Iturriaga等，2016；Kamra等，2025；López-Barneo等，2016；Prabhakar等，2018；Zeng和Yang，2024。

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作者声明在撰写本文的文本、图表或数据分析过程中未使用任何生成式人工智能（AI）工具或AI辅助技术。在编辑过程中使用了QuillBot和Grammarly等标准语法和拼写检查工具。

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无

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致谢

作者感谢印度比尔阿普尔古鲁·加斯达斯大学药学院提供的eLibrary设施以完成本工作。

Durlav Chowdhury|Surendra H. Bodakhe