孟加拉国地中海贫血患者的临床、血液学与营养特征分析：一项横断面研究的洞见

《Anemia》：Clinical, Hematological, and Nutritional Profiling of Thalassemia Patients: Insights From a Cross-Sectional Study

　　

摘要 背景：地中海贫血（Thalassemia）是一种重要的遗传性血红蛋白（Hb）疾病，在孟加拉国构成了重大的公共卫生负担。尽管营养和生活方式在疾病管理中的作用现已得到公认，但关于地中海贫血患者的社会人口学、临床、营养及生活方式因素及其与血红蛋白（Hb）水平关系的资料仍然匮乏。本研究旨在描述这些因素，并识别孟加拉国地中海贫血患者血红蛋白（Hb）水平的独立预测因子。 方法：本研究为一项多中心横断面研究，纳入来自孟加拉国地中海贫血护理机构的270名既往确诊的地中海贫血患者。所有参与者均通过血红蛋白电泳（Hb electrophoresis）确诊，但未记录基因型亚型。研究收集了社会人口学、临床、饮食及生活方式信息，并对血样进行了血红蛋白（Hb）水平检测。采用描述性统计总结参与者特征，并运用多变量线性回归在校正潜在混杂因素后确定血红蛋白（Hb）水平的独立预测因子。 结果：参与者的平均年龄为13.9?±?10.8岁；其中55.0%为男性，93.0%为穆斯林。平均体质指数（BMI）显著偏低（15.8?±?3.4?kg/m2），平均血红蛋白（Hb）浓度严重偏低（7.5?±?1.3?g/dL）。饮食质量较差，表现为高摄入垃圾食品（98.9%）和反式脂肪（99.6%）、高频率摄入生盐（94.1%），以及低频率摄入蔬菜（5.9%）。多变量模型未达统计学显著水平（R2?=?0.111；F (21, 248)?=?1.47；p = 0.089）。每日水果摄入与血红蛋白（Hb）水平呈负相关（β?=??0.76；95% CI: ?1.30至?0.21；p = 0.007）；然而，该关联在未校正分析中不显著，且经过多重检验校正后亦不显著。反式脂肪摄入的表观关联因仅有一名参与者报告避免反式脂肪而无法解释。血红蛋白（Hb）水平与其他任何人口学、临床或饮食变量均无显著相关。 结论：研究发现孟加拉国地中海贫血患者存在严重贫血、明显营养不良及饮食质量差的问题。所评估的因素仅能解释血红蛋白（Hb）水平的一小部分变异，且经多重检验校正后无一因素与之相关。这些发现强调了对此类患者进行充分输血管理和营养支持的重要性。

孟加拉国地中海贫血患者临床、血液学与营养特征的系统解读

一、研究背景与问题提出

地中海贫血（Thalassemia）是全球最常见的遗传性血红蛋白（Hb）疾病之一，由α-或β-珠蛋白基因突变导致珠蛋白链合成缺陷或缺失，进而引发慢性溶血性贫血、无效红细胞生成及一系列系统性并发症。世界卫生组织（WHO）将其认定为重大全球健康问题。据2008年WHO报告，全球每年有超过4万名新生儿罹患β-地中海贫血，其中约25,500例为输血依赖型，且高收入与低收入国家的预后差异显著。孟加拉国承受着尤为沉重的地中海贫血负担，携带者患病率高达10.9%–13.3%，约合1700万至2200万携带者，且存在显著的区域和种族差异。全国六专区学龄儿童筛查数据显示，β-地中海贫血特征总体患病率为4.1%，血红蛋白E（Hb E）特征为6.1%，预计未来数年地中海贫血将成为该国主要的遗传性公共卫生问题。然而，孟加拉国大多数公立和私立医院几乎不具备地中海贫血患者护理与支持设施，公众对该病的认知也严重不足。

尽管输血是中度至重度地中海贫血患者持续管理的重要组成部分，但若管理不善，可导致铁过载（iron overload）等继发性并发症，逐步损害肝脏、心脏和内分泌器官。过去50年间，血液警戒、铁螯合治疗及多学科护理的进步已显著改善了输血依赖型β-地中海贫血患者的预后，但这些进展和最佳实践的可及性仍主要局限于高收入国家。在大多数患者所在的中低收入国家，多病共存和生存期缩短仍是沉重负担。此外，地中海贫血护理中的营养维度，尤其是在中低收入国家，受到的关注十分有限。患者体内大多数常规评估的维生素和矿物质存在循环水平缺乏，维生素A、维生素D、硒和锌的缺乏率超过40%，但目前尚无公认的营养共识声明来指导护理标准。营养不足的病因是多因素的，涉及食欲差、文化偏好和营养密度降低导致的摄入不足，红细胞更新和氧化应激导致的营养需求增加，以及营养流失或螯合作用增强。

尽管对地中海贫血的关注日益增加，但关于成人（尤其是青少年之后）的数据仍然相对匮乏。孟加拉国的大多数数据显示地中海贫血携带者患病率较高，但缺乏区域数据。尽管地中海贫血的营养脆弱性已得到普遍承认，但尚无来自孟加拉国的证据专门探讨该人群的饮食习惯、生活方式行为及其与血红蛋白（Hb）水平的关联。理解这些因素至关重要，因为血红蛋白（Hb）水平是疾病控制、输血充分性和总体临床健康状况的关键替代指标。此外，识别可改变饮食和生活方式预测因子，为在资源受限的医疗体系中实施实用、低成本的辅助干预以切实改善患者预后提供了可能。

二、研究设计与方法概述

本研究为一项横断面观察性研究，在孟加拉国库尔纳专区（Khulna Division）城乡各一家医学院附属医院和一家全科医生诊所连续招募既往确诊的地中海贫血患者。数据收集历时一年，自2022年4月至2023年6月，最终纳入270名符合条件患者。纳入标准为经血液分析及血液学和血红蛋白变异研究确诊的地中海贫血患者；排除急性感染、已知慢性炎症或恶性疾病、入组前3个月内接受输血以及可能引起血液学参数变化的任何其他事件者。研究通过结构化问卷收集全面的人口学和临床信息，在入组当日使用经临床校准的体重秤和身高计进行人体测量，并按WHO标准公式计算体质指数（BMI）。入组当日由专业人员无菌采集3–5 mL血样，EDTA管保存，当日使用自动化血液分析仪按标准操作规程分析常规血液学参数，包括血红蛋白（Hb）水平。采用结构化问卷评估饮食实践和生活方式特征，摄入项目以分类或二分类响应记录而非量化份量。统计分析使用基于R（v4.6）的RStudio软件进行，采用多变量线性回归检验血红蛋白（Hb）水平与社会人口学、临床、饮食和生活方式特征的关联，候选预测因子基于临床和生物学合理性及既往文献先验选择，所有预设协变量均保留在最终模型中。模型假设通过标准残差诊断检验，并对主要饮食系数采用异方差一致性（HC3）标准误和5000次重复自助抽样分析进行额外检验。由于队列中不变量（咖啡因饮料摄入、叶酸补充和低体力活动均为100%）无法提供对比，故排除在模型外并作描述性报告。四个近不变饮食预测因子（反式脂肪、添加糖、垃圾食品、饱和脂肪）保留在预设模型中以保证透明度，但系数不可作为效应估计解释。由于估计了21项，p值还接受了Benjamini–Hochberg错误发现率控制检验。研究方案经孟加拉国库什蒂亚伊斯兰大学生物科学学院伦理委员会批准。

三、主要研究结果

3.1 人口学与临床特征：270名参与者平均年龄为13.9?±?10.8岁，以儿童和青少年为主；45.0%为女性，93.0%为穆斯林。平均体重28.0?±?14.5 kg，平均身高4.2?±?1.1英尺，平均体质指数（BMI）显著偏低，为15.8?±?3.4 kg/m²。血液血红蛋白（Hb）水平显著降低，中位数7.4 g/dL（IQR 6.6–8.4；范围4.7–14.2 g/dL）。仅18名参与者（6.7%）处于推荐的输血前目标9.5–10.5 g/dL范围内，247名（91.5%）低于此范围，5名（1.9%）高于此范围。仅2名参与者（0.7%）达到推荐的输血后血红蛋白（Hb）范围13.0–15.0 g/dL。血型分布以B+（35.6%）最常见，其次为O+（30.4%）和A+（24.1%）。临床方面，肝肿大（hepatomegaly）见于93.7%的参与者，脾肿大（splenomegaly）见于88.0%，黄疸见于12.0%。所有270名参与者均接受叶酸补充，12.0%有地中海贫血家族史。88.9%的参与者接受过输血，10.7%需要两次输血，仅0.37%需要三次。

3.2 饮食与生活方式特征：97.8%的参与者每日进食三餐。生盐摄入报告率为94.1%，垃圾食品摄入近乎普遍（98.9%）。每日水果摄入报告率为90.0%，反式脂肪摄入报告率为99.6%。蔬菜摄入以低水平为主：253名参与者（93.7%）报告低摄入，17名（6.3%）报告中等摄入。所有270名患者均报告低体力活动。苍白、食欲减退、咖啡因饮料消费和叶酸补充均为普遍现象（100%）。

3.3 多变量回归分析：总体模型解释了血红蛋白（Hb）变异的11.1%（R²?=?0.111；校正后R²?=?0.035），且未达统计学显著（F (21, 248)?=?1.47；p = 0.089）。年龄、性别、宗教、体质指数（BMI）、血型、黄疸、肝肿大、脾肿大、每日进食频率、生盐摄入、垃圾食品摄入、饱和脂肪摄入和添加糖摄入均与血红蛋白（Hb）水平无显著关联。两个饮食变量达到名义显著：反式脂肪摄入与血红蛋白（Hb）水平呈显著负相关（β?=??3.0；95% CI: ?5.6至?0.39；p = 0.024），但该系数仅基于一名报告不摄入反式脂肪的参与者，其杠杆值为1.000，Cook距离未定义，不可解释为可靠效应量；每日水果摄入亦与血红蛋白（Hb）水平呈显著负相关（β?=??0.76；95% CI: ?1.3至?0.21；p = 0.007），但在未校正比较中不显著（Welch t检验p = 0.064；Mann–Whitney p = 0.100），在HC3稳健标准误下减弱（p = 0.037），且未通过错误发现率校正（校正后p = 0.145）。敏感性分析中，排除四个近不变饮食变量或排除唯一反式脂肪非消费者后，水果系数基本不变，但未通过多重检验校正。

四、讨论与结论

讨论：本研究发现孟加拉国地中海贫血患者的平均血红蛋白（Hb）水平为7.5 g/dL，属于临床危急的贫血水平，远低于推荐的输血前维持阈值9.5 g/dL。慢性严重贫血可导致骨髓扩张和髓外造血，造成骨骼畸形、肝脾肿大和生长迟缓。队列以儿童和青少年为主，反映了地中海贫血在儿童期和青春期早期典型发病和诊断的既定模式。男性略占优势与孟加拉国医院调查结果一致。93.0%的穆斯林比例反映了该国总体人口构成，近亲结婚作为常染色体隐性疾病的已知危险因素在部分社区仍具文化普遍性。显著偏低的平均体质指数（BMI）15.8 kg/m²表明该人群普遍营养不良，与既往研究一致。高比例的肝肿大（93.7%）和脾肿大（88.0%）符合疾病病理特征，即铁沉积和无效红细胞生成导致的器官肥大。88.9%的输血依赖率和普遍叶酸补充与资源有限环境中输血依赖型地中海贫血的标准管理方案一致。饮食质量方面，垃圾食品（98.9%）和反式脂肪（99.6%）的近乎普遍摄入，以及94.1%的生盐摄入，构成与最佳血液学健康深度不相容的饮食质量特征。蔬菜规律摄入比例极低（5.93%）尤其令人担忧，因为蔬菜是红细胞生成所必需的叶酸和其他微量营养素的重要来源。多变量分析中两个名义显著的饮食关联均无法承担解释权重：反式脂肪系数仅基于一名参与者，水果-血红蛋白（Hb）负相关在多重校正后不显著。研究人员强调，这些关联应视为横断面数据中的统计关联，不表明因果关系，且无法与未测量的临床驱动因素（如输血充分性、铁过载、螯合治疗和疾病严重程度）相比，后者可能是地中海贫血血红蛋白（Hb）水平的主导影响因素。研究存在若干局限性：横断面设计仅能评估关联而非因果；饮食摄入为自我报告，存在回忆偏倚；饮食摄入以分类或二分类指标捕获，缺乏定量回忆或饮食生物标志物；便利抽样可能引入选择偏倚并限制普适性；队列以儿童和青少年为主，成人代表性不足；未捕获已知影响血红蛋白（Hb）水平的临床、生化和遗传变量（如地中海贫血基因型、血清铁蛋白和铁状态、螯合治疗和输血史）。

结论：本研究凸显了孟加拉国地中海贫血患者血红蛋白（Hb）水平显著偏低，远低于推荐的输血前阈值，与输血覆盖不足一致，若不加以解决则存在进行性发病风险。该群体的综合临床和营养特征显示，受影响人群以年轻人为主，营养脆弱且体质指数（BMI）偏低，并承担着大量疾病相关并发症负担。肝肿大和脾肿大几乎见于所有参与者。该队列的饮食模式以垃圾食品和反式脂肪摄入近乎普遍、蔬菜摄入严重不足和体力活动水平普遍低下为特征。横断面设计和总体较差的饮食质量并不必然表明这些因素之间存在因果关联。然而，临床营养师可在常规地中海贫血护理中发挥积极作用，提供关于反式脂肪和垃圾食品摄入以及均衡水果蔬菜摄入的结构化营养咨询。政策制定者和医疗服务提供者应利用这些发现，按照国际指南加强输血充分性。未来需要开展包含详细饮食评估和全面生化数据的纵向研究，以更好地理解地中海贫血患者饮食行为、营养状态和血液学结局之间的因果通路。