放射诱导慢性肾脏病的剂量学相关性：竞争风险分析

《Radiotherapy and Oncology》：Dosimetric correlation of radiation-induced chronic kidney disease (CKD): a competing risks analysis

　　

摘要

背景与目的

旨在确定放射性慢性肾脏病（CKD）的竞争风险（CR）累积发生率，并识别接受涉及腹主动脉旁淋巴结（PALNs）放疗（RT）患者的独立剂量学预测因子，为优化当代放疗计划中的肾脏剂量限制提供证据。

材料与方法

2000年11月至2023年9月，回顾性分析了126例接受盆腔或腹腔扩大野放疗（EFRT）或挽救性PALN放疗的女性生殖系统恶性肿瘤患者。计划PALN剂量为39.6–62 Gy/22–31次。排除基线估算肾小球滤过率（eGFR）< 60 ml/min/1.73 m²的患者。CKD定义为3A期（eGFR < 60 ml/min/1.73 m²）或3B期（eGFR < 45 ml/min/1.73 m²）。平均肾脏剂量（MKD）分组：第1组（<5 Gy），第2组（5–9.9 Gy）和第3组（≥10 Gy）。采用Gray检验进行组间比较，并结合Fine–Gray亚分布风险模型进行多因素分析，以处理未发生CKD的死亡的竞争风险。

结果

中位随访55个月后，第1、2、3组7年≥3A期CKD的竞争风险累积发生率分别为17.0%、20.9%和55.7%（p = 0.008）；对应≥3B期CKD的累积发生率分别为0%、13.9%和26.4%（p = 0.041）。放疗前eGFR < 75 ml/min/1.73 m²的患者，7年3A期（57.1% vs. 23.2%；p < 0.001）和3B期CKD（37.2% vs. 7.6%；p = 0.005）的竞争风险累积发生率显著更高。多因素竞争风险分析表明，MKD分组（p = 0.012）和放疗前eGFR < 75 ml/min/1.73 m²（p = 0.023）是3B期CKD的独立预测因子。

结论

放射性CKD与MKD和基线eGFR显著相关。即使MKD为5–9.9 Gy（低于QUANTEC推荐的15–18 Gy上限）也携带可测量的3B期CKD风险，提示需要更严格的MKD限制（< 5 Gy），尤其是对于放疗前eGFR < 75 ml/min/1.73 m²的患者。

引言

肾脏是腹腔放疗（RT）中重要的成对平行器官危险（OAR）。放射性肾损伤可能是不可逆且进行性的，最终表现为临床上可识别的慢性肾脏病（CKD）。随着放疗技术从二维（2D）技术和三维适形放疗（3DCRT）发展到调强放疗（IMRT）和容积旋转调强放疗（VMAT），现代剂量优化算法已显著减少了非预期的肾脏照射。然而，晚期肾功能不全的风险仍是一个具有临床意义的关切点，特别是在女性生殖系统恶性肿瘤放疗靶区包含腹主动脉旁淋巴结（PALN）区域时。

已确立的肾脏剂量限制指导见QUANTEC（QUANTEC）报告[1]，该报告推荐平均肾脏剂量（MKD）< 15–18戈瑞（Gy）且接受20 Gy的肾脏体积百分比（V20）< 32%，以限制临床显著的肾毒性。然而，这些建议主要来自二维时代的研究，使用了异质性终点——包括高血压、蛋白尿和肌酐清除率（CrCl）——并未专门针对女性生殖系统恶性肿瘤患者采用现代IMRT进行PALN照射的语境进行验证[1]。QUANTEC中引用的经典全肾耐受剂量（TD_5/5 ≈ 23 Gy；TD_50/5 ≈ 28 Gy）可能不适用于采用当代技术的部分肾脏照射，而该框架内基于估算肾小球滤过率（eGFR）定义的CKD阈值——最具临床可操作性的终点——仍缺乏充分表征。

在肿瘤患者中估计放射性CKD发生率时，一个关键的方法学挑战是竞争风险的存在。因癌症相关原因或其他疾病死亡的患者将无法发生晚期肾毒性。在传统Kaplan–Meier（K–M）分析中将此类事件视为简单删失观察，会系统性地高估CKD的绝对累积发生率[2]，[3]。竞争风险（CR）框架——使用Gray检验进行组间比较和Fine–Gray亚分布风险模型进行多因素分析[4]——直接将死亡建模为竞争事件，并对真实世界肿瘤人群中CKD的绝对概率提供无偏估计。尽管该方法学具有优势，但CR分析很少被应用于放射性肾功能不全的研究，使得女性生殖系统恶性肿瘤患者的真实绝对CKD发生率尚不确定。

目前，针对PALN照射专门制定肾脏剂量限制的文献较少[1]，[5]，[6]，[7]，且各研究对肾功能损伤的终点定义差异较大。通过肾脏病饮食修改研究（MDRD）公式[8]计算的估算肾小球滤过率（eGFR）是一种标准化、临床便捷的指标，与国际公认的CKD分期标准[9]，[10]直接对齐，使其成为报告放射性肾结局最实用的终点。本研究旨在：(1) 确定大型单机构队列中接受现代RT治疗后放射性CKD的竞争风险累积发生率；(2) 使用基于eGFR的CKD分期识别独立的剂量学和临床预测因子；以及(3) 在QUANTEC框架内解读研究结果，为女性生殖系统恶性肿瘤当代PALN放疗计划中的合理肾脏剂量限制提供数据支持。

章节摘要

患者特征

2000年11月至2023年9月，回顾性识别了126例接受涉及PALN区域的腹腔放疗的女性生殖系统恶性肿瘤患者。排除基线eGFR < 60 ml/min/1.73 m²（即CKD 3期或以上）的患者，以确保随访期间肾功能变化归因于放疗而非既往疾病。本研究经长庚医疗财团伦理审查委员会批准（IRB编号：202301355B0）；

结果

中位MKD为5.65 Gy（范围0.88–17.11 Gy）。第1、2、3组分别包含52、49和25例患者（表1）。图1展示了一位第1组患者的代表性等剂量曲线和剂量-体积直方图。在存活患者中，中位随访55个月（范围1–143个月）后，第1、2、3组分别有8例（15.4%）、10例（20.4%）和13例（52.0%）患者进展为3A期CKD。7年竞争风险累积发生率分别为17.0%、20.9%和55.7%。

讨论

本研究采用竞争风险框架估计放射性CKD的累积发生率，相较于大多数既往报告所采用的K–M方法，代表了一项重要的方法学进步。在女性生殖系统恶性肿瘤患者中，相当一部分因癌症相关原因死亡而从未发生CKD。在K–M分析中将这些死亡视为删失观察，会通过逐步减少风险分母而高估CKD的表观风险。

CRediT作者贡献声明

王宇明（Yu-Ming Wang）：撰写–初稿、调查、正式分析、数据整理。陈忠锡（Chung-Shih Chen）：调查、数据整理。郑仁宇（Jen-Yu Cheng）：调查、数据整理。王崇钟（Chong-Jong Wang）：调查、数据整理。黄英彦（Eng-Yen Huang）：撰写–审阅与编辑、监督、方法学、调查、正式分析、数据整理、概念化。

写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明

在本文准备过程中，作者使用了生成式AI技术Gemini 3以提高语言和可读性。使用该工具后，作者根据需要审阅并编辑了内容，并对出版内容承担全部责任。

资金支持

无。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在已知的利益冲突或可能影响本文所报告工作的个人关系。

致谢

感谢高雄长庚纪念医院生物统计学中心提供的统计支持。

王宇明 | 陈忠锡 | 郑仁宇 | 王崇钟 | 黄英彦

高雄长庚纪念医院放射肿瘤科暨质子与放射治疗中心，长庚大学医学院，高雄市833，台湾