改性柑橘果胶通过 *Alistipes dispar*–烟酰胺–去乙酰化酶1轴调控肝脏氧化还原稳态，从而减轻代谢功能障碍相关脂肪性肝病

《Phytomedicine》：Modified citrus pectin orchestrates hepatic redox homeostasis through an Alistipes dispar–nicotinamide–sirtuin 1 axis to mitigate metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease

　　

# 摘要

**背景** 改性柑橘果胶（MCP）是一种具有潜在代谢益处的生物活性功能成分，但其治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的机制尚不清楚。

**目的** 明确MCP是否通过肠道菌群重塑来缓解MASLD，并鉴定其中涉及的关键微生物和代谢介质。

**研究设计** 整合MASLD小鼠模型、多组学分析、粪菌移植（FMT）、细菌补充及药理学抑制手段，建立菌群–代谢物–宿主的因果关系。

**方法** 通过评估肝脂肪变性、炎症、氧化应激和脂质代谢来评价MCP的疗效。利用宏基因组学和代谢组学鉴定MCP响应的微生物和代谢物。进行粪菌移植、活体或热灭活的差异拟杆菌（*Alistipes dispar*）灌胃、在db/db小鼠中验证，以及SIRT1敲低和使用EX-527进行抑制，以验证因果关系和机制。

**结果** MCP显著减少了肝脏脂质积聚、炎症和氧化应激。宏基因组学分析发现差异拟杆菌（*A. dispar*）富集是与MCP疗效相关的关键微生物特征。活体但非热灭活的*A. dispar*可重现MCP的保护作用，并改善db/db小鼠的代谢异常。在机制方面，MCP促进*A. dispar*增殖并增加烟酰胺水平，激活肝脏烟酰胺补救途径及SIRT1/PGC-1α/PPARα/CPT1A轴以增强脂肪酸氧化。该反应还抑制了COX-2/HMGB1介导的炎症并激活Nrf2/HO-1抗氧化防御。EX-527消除了MCP和*A. dispar*的有益效应。

**结论** MCP通过*A. dispar*–烟酰胺–SIRT1轴缓解MASLD，恢复代谢、炎症和氧化还原稳态。

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# 引言

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），原称非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），以肝内脂质过度积聚为特征，更名旨在强调其潜在的代谢基础（Eslam等，2020；Targher等，2024）。MASLD是一个重大的全球健康问题，影响着全球约25%–30%的成年人（Younossi等，2023）。其在年轻人群中的发病率不断上升，加上与影响19.2%非肥胖个体的"瘦型MASLD"相关的重大临床风险，凸显了该疾病对心血管和肝脏健康的多重负担（Knutson，2010；Mantovani等，2022；Ndumele等，2023；Ye等，2020；Zeng等，2022）。尽管传统治疗药物（如奥利司他和维生素E）仅提供有限的组织学益处，且可能伴随不良反应（Eslam等，2025；Ng等，2023），但新兴的靶向疗法——包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂——在改善脂质代谢和纤维化方面展现出令人瞩目的疗效（Bansal等，2026；Sanyal等，2025；Harrison等，2019；Harrison等，2024）。然而，这些治疗手段仍受限于高昂的费用、长期安全性方面的顾虑以及给药方面的挑战。因此，寻找安全、有效且可持续的治疗药物仍然是MASLD管理中亟待解决的首要任务。

近年来，肠-肝轴已成为MASLD预防和管理中的一个重要治疗靶点（Pabst等，2023）。人体肠道不仅是营养物质吸收的主要场所，也是人体最大的微生物库。在MASLD进展过程中，肠道菌群失调可能先于肝脏的病理变化出现（Caussy等，2019）。病原菌丰度的增加会损害肠黏膜屏障的完整性并增加肠道通透性，从而使肠道来源的内毒素通过门脉循环易位至肝脏，促进慢性炎症的发生（Tripathi等，2018）。与此同时，肠道菌群作为一个复杂的代谢系统，能产生多种生物活性代谢物，包括胆汁酸、氨基酸衍生物和短链脂肪酸（Song等，2026）。这些代谢物作为信号分子进入循环，直接调控肝脏脂质氧化和葡萄糖稳态。因此，菌群介导的肠-肝通讯的紊乱被认为是肝内脂质积聚及相关炎症级联反应的主要贡献因素（You等，2025）。

由于天然产物具有多样的生物活性和多靶点调控特性，其在代谢性疾病的预防和管理中日益受到关注。包括多糖（Wang等，2026）、多酚（Zhao等，2026）、黄酮类化合物（Yang等，2026）、挥发油（Al Mansoori等，2026；Bouabdallah等，2026）在内的天然来源化合物，以及其它植物化学物质，可能通过调节脂质和葡萄糖代谢、炎症反应、氧化应激、抗肿瘤活性以及肠道微生物稳态而发挥有益作用。与针对单一分子靶点的疗法不同，天然产物的多效性作用能够同时调节复杂代谢疾病发生和发展过程中涉及的多重病理过程。因此，鉴定能够协同调节宿主代谢和肠道微生物功能的天然生物活性化合物，可能是预防和治疗MASLD的一种有前景的策略。

《南经》中记载"肝之积谓之肥气"，将MASLD的发生发展与中医肝内痰瘀互结的病理概念联系起来。化橘红（橘络）是一种用于化痰行气的传统中药（Bian等，2022；Yu等，2023），其主要成分为果胶。尽管高分子量天然果胶不可消化，但可通过受控的pH、热和酶介导的过程转化为改性柑橘果胶（MCP），后者可被吸收入体循环（Eliaz & Raz，2019）。MCP被描述为一种"细胞活化剂"，具有抗肿瘤、抗纤维化和抗氧化特性（Abu-Elsaad & Elkashef，2016；Celus等，2018；Y. Chen等，2024；Ferreira-Lazarte等，2021；Ismail等，2025；Xu等，2020）。然而，MCP是否能对MASLD发挥保护作用，以及这些效应是否由肠道微生态的重塑和肠-肝轴的恢复所介导，仍不清楚。我们假设MCP通过重塑肠道微生态、恢复肠-肝轴稳态来保护MASLD，从而作为肠道微生物代谢与肝脏代谢通路之间的联系枢纽——一种微生物来源的信号转导调节剂。

通过整合多组学方法，我们研究了MCP在MASLD中如何调节肠道菌群的关键成分及其功能代谢物，并系统评估了菌群–代谢物信号作为肝脏代谢核心调节因子的作用。本研究首次提供了描述MCP作用中肠-肝协调机制的框架，并为基于天然果胶和靶向益生菌策略的精准代谢干预奠定了科学基础。

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## 章节片段

### 材料

PectaSol-C改性柑橘果胶（MCP；EcoNugenics）购自EcoNugenics公司。MCP主要由富含半乳糖醛酸的果胶片段组成，以线性同聚半乳糖醛酸结构域为主，据报道重均分子量约为15.4 kDa，酯化度为3.8%，约含10%鼠李半乳糖醛酸聚糖II。高脂饮食（HFD）含60%脂肪供能，纯化对照饲料购自江苏协和。非诺贝特……

### MCP改善小鼠高脂饮食诱导的肥胖和肝脂肪变性

实验设计见图1A。与模型组相比，MCP以250和500 mg/kg给药可减轻高脂饮食小鼠的体重增长并降低肝指数（图1B、C）。MCP处理还降低了甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和非酯化脂肪酸（NEFA）水平，同时提高了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平（图1D）。组织学分析显示，MCP减轻了肝脂肪变性和脂质积聚，苏木精-伊红（H&E）染色和油红O染色结果证实了这一点（图1E、F）。此外，MCP给药降低了血浆ALT和……

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# 讨论

MCP是一种通过pH和温度控制的酶修饰产生的生物活性"细胞活化剂"，已被认可具有增强能量代谢的潜力（Wang等，2022；Y. Zhang等，2022）。由于MASLD源于全身代谢稳态的破坏（Steinberg等，2025），而肠道菌群是宿主能量代谢的关键调节因子（Zhu等，2024），我们假设MCP的治疗作用高度依赖于……

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# 结论

总之，本研究首次系统性地提供了MCP在MASLD中治疗作用的证据，并阐明了其潜在的肠道菌群依赖性机制。研究进一步鉴定了*A. dispar*作为潜在的促炎益生菌调节剂，并证实了烟酰胺在激活肝脏SIRT1信号中的重要作用。通过定义MCP–*A. dispar*–NAM–SIRT1调控级联通路，我们为开发靶向肠-肝轴的……

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## 作者贡献声明（CRediT）

Haochen Hui：概念构思、数据整理、形式化分析、方法学、调查研究、原文撰写、可视化呈现；Wenyu Huang：调查研究、资源提供、监督指导、文稿审校与修订。Tingyu Song：数据整理、可视化呈现、文稿审校与修订；Yuxin Song：形式化分析、调查研究；Xinyi Zhang：形式化分析、资源提供；Rui Wang：监督指导；Junge Yang：监督指导；Shijuan Wu：监督指导；Xia Li：项目管理、资金获取；Jinyong Peng：监督指导、资金获取。

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## 利益冲突声明

所有作者均无任何利益冲突。

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## 数据可用性

所有宏基因组测序实验的序列数据已存入美国国家生物技术信息中心序列读段库（SRA），登录号为PRJNA1468467（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sra/）。

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## 作者贡献声明（CRediT）

Haochen Hui：概念构思、数据整理、形式化分析、方法学、调查研究、原文撰写、可视化呈现。Wenyu Huang：调查研究、资源提供、监督指导、文稿审校与修订。Tingyu Song：数据整理、可视化呈现。Yuxin Song：形式化分析、调查研究。Xinyi Zhang：形式化分析、资源提供。Rui Wang：监督指导。Junge Yang：监督指导。Shijuan Wu：监督指导。Xia Li：资金获取、项目管理。Jinyong Peng：文稿审校与……

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## 利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文工作结果的已知竞争性经济利益或个人关系。

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Haochen Hui | Wenyu Huang | Tingyu Song | Yuxin Song | Xinyi Zhang | Rui Wang | Junge Yang | Shijuan Wu | Xia Li | Jinyong Peng