丹参酮IIA磺酸钠通过破坏NCOA4-FTH1通路抑制铁蛋白自噬，减轻心脏毒性并增强抗肿瘤疗效

《Phytomedicine》：Targeting ferritinophagy via NCOA4–FTH1 disruption by sodium tanshinone IIA sulfonate alleviates cardiotoxicity and enhances anti-tumor efficacy

　　

• •
  丹磺酸钠（STS）在增强抗肿瘤疗效的同时，能够保护心脏免受索拉非尼诱导的心脏毒性。
• •
  STS 与 FTH1 结合，选择性破坏 NCOA4–FTH1 相互作用，在货物识别阶段抑制铁蛋白自噬。
• •
  STS 通过抑制铁蛋白自噬限制铁释放，从而抑制下游氧化应激和脂质过氧化。
• •
  综合结构、生物物理和功能检测验证了 STS 介导的铁死亡调节作用。
• •
  STS 在体内恢复抗氧化能力和线粒体功能，为提高索拉非尼的治疗指数提供了机制框架。

引言

多激酶抑制剂索拉非尼仍是晚期肝细胞癌（HCC）的基石疗法（Li et al., 2025a），但其临床应用因显著的心脏毒性而受到限制（Balachandran et al., 2024）——表现为左心室功能障碍、心肌损伤，偶尔甚至出现心力衰竭——这经常需要减量或停药（Sudasena et al., 2019, Takada et al., 2018）。目前，尚无获批的靶向心脏保护干预措施可减轻这一不良反应，索拉非尼诱导的 cardiac damage 的分子基础也尚未完全阐明。

越来越多的证据表明，铁死亡——一种铁依赖性、脂质过氧化驱动的调控性细胞死亡方式——是多种化疗药物引起心脏毒性的关键贡献因素（Fang et al., 2019, Chen et al., 2025, Shao et al., 2025）。当过量不稳定铁催化 Fenton 反应、产生羟基自由基时，铁死亡级联反应即被启动，这些自由基引起氧化应激、促进脂质过氧化和膜解体（Ye et al., 2025）。NCOA4 介导的铁蛋白自噬是细胞内铁稳态的核心环节，这是一种选择性自噬过程，货物受体 NCOA4 识别铁蛋白并将其递送至自噬溶酶体降解，从而将储存的铁释放到胞质不稳定铁池中（Galy et al., 2024）。这种货物选择性主要通过 NCOA4 与铁蛋白重链亚基 FTH1 之间的相互作用介导（Hoelzgen et al., 2024）。因此，过度铁蛋白自噬可能促进铁过载，加速脂质过氧化，并使细胞对铁死亡更易感，这使得 NCOA4–FTH1 轴成为铁死亡易感性的近端决定因素。

丹磺酸钠（STS）是从丹参（Salvia Miltiorrhiza）根部分离得到的丹磺酸 II A 的水溶性衍生物，在中国已临床用于治疗心绞痛和心肌梗死，具有明确的安全性特征（Mao et al., 2021, Wu et al., 2023）。此外，丹磺酸 II A 及其水溶性衍生物已被报道可减轻多柔比星诱导的心脏毒性，主要通过抗氧化和抗凋亡作用（Jiang et al., 2009, Hong et al., 2012），并在放射性心肌损伤模型中提供心脏保护（Zhou et al., 2020）。鉴于其已确立的心血管益处和更广泛的治疗潜力，STS 已成为减轻索拉非尼诱导的心脏毒性的一个有前景的候选药物。然而，STS 是否通过直接调节铁蛋白自噬机器来调控铁死亡仍未知。此外，这种潜在相互作用的结构基础及其对索拉非尼诱导的心脏损伤的治疗意义尚未从机制上得到定义。

基于我们的发现及之前的研究——即 NCOA4 和 STS 均与 FTH1 结合——我们提出假设：STS 选择性地从 FTH1 表面置换出 NCOA4，从而在货物识别步骤中断铁蛋白自噬，限制铁释放，最终减轻铁死亡驱动的心肌损伤。为验证这一假设，我们综合运用了有限蛋白水解-质谱（LiP-MS）的目标反卷积、分子对接和分子动力学模拟的结构预测、细胞热移位实验（CETSA）和表面等离子体共振（SPR）的生物物理验证，以及细胞和体内模型的功能评估，包括共免疫沉淀、FTH1 敲低、超声心动图和定量蛋白质组学。我们进一步进行了多癌细胞的筛选分析，以评估 STS 联合索拉非尼在 HCC 中的治疗意义。总体而言，本研究确立了 STS 作为 NCOA4–FTH1 相互作用的竞争性破坏者，具有心脏保护和增强 HCC 抗性的潜力。

章节摘要

动物模型建立与处理

健康 C57BL/6 雄性小鼠（18–20 g）购自北京 HFK 生物技术有限公司（SCXK2024-003）。小鼠在标准实验条件下饲养，自由摄取标准饲料和水。动物饲养在通风笼中，环境温度控制在 24 ± 2°C，相对湿度 45 ± 10%，光暗周期为 12 小时。

将 72 只小鼠随机分为六组：对照组、STS 单独治疗组（60 mg/kg，腹腔注射）（Kan

STS 呈剂量依赖性地减轻小鼠索拉非尼诱导的心脏毒性

我们首先评估了 STS 在索拉非尼心脏毒性小鼠模型中是否能提供体内心脏保护。这些动物在指定实验期间接受 STS 给药，剂量为 15、30 和 60 mg/kg（图 1A、B）。超声心动图评估显示，与对照动物相比，SIC 模型小鼠的心脏功能显著恶化。这种损伤主要表现为 LVEF 和 LVFS 的降低（图 1C、D）。相比之下，给予

讨论

本研究定义了 STS 介导的心脏保护的一个此前未被认识的机制，即对抗索拉非尼诱导的损伤，将 STS 鉴定为 NCOA4–FTH1 相互作用的竞争性调节剂，通过在其起始阶段抑制铁蛋白自噬，从而抑制铁死亡。通过靶向货物识别而非下游氧化损伤，我们的发现将铁蛋白自噬定位为促进药物诱导心脏毒性治疗干预的一个可操作的上游节点。

一个关键的

结论

总之，我们的发现表明 STS 是 NCOA4-FTH1 蛋白质-蛋白质相互作用的非选择性破坏者，在识别步骤截断铁蛋白自噬，从而限制铁释放，减轻铁死亡，并保护心脏免受索拉非尼诱导的心脏毒性。这一机制通过综合方法学途径建立，涵盖目标反卷积（LiP-MS）、结构预测（分子对接、MD 模拟）、生物物理确认（CETSA、SPR）以及细胞和体内功能验证。

伦理审批

动物实验已获北京大学医学部药用植物研究所实验动物伦理委员会批准（编号：SLXD-20240926016）。

数据可用性

作者确认，支持本研究结果的数据可在文中获取。

CRediT 作者贡献声明

Ying Liu：验证、监督、方法论、数据整理。Xinzhong Li：写作—审阅与编辑、写作—初稿、方法论、数据整理。Ziru Dai：写作—审阅与编辑、项目管理、数据整理。Min Wang：写作—审阅与编辑、项目管理、方法论、数据整理。Shan Gao：方法论、数据整理。Youyou Yan：方法论、数据整理。Zhiwei Liu：项目管理、方法论。Jingxue Ye：验证、监督，

利益冲突声明

作者声明不存在已知的财务利益冲突或个人关系，这些关系可能影响本文所报告的工作。

致谢

本研究由中国医学科学院医学创新基金（CIFMS, 2022-I2M-1-017）和吉林大学白求恩医学中心"医学+X"交叉创新团队项目（2025JBGS03）资助。

作者感谢屈晓东教授在 Schr?dinger suite v9.0 蛋白质-配体准备、分子对接和分子动力学模拟方面的支持。

Ying Liu|Xinzhong Li|Ziru Dai|Min Wang|Shan Gao|Youyou Yan|Zhiwei Liu|Jingxue Ye|Junnan Wang|Guibo Sun