发酵玉竹多糖通过调节肠道菌群–GDCA-TGR5 轴发挥增强的抗肥胖作用

《Phytomedicine》：Fermented Polygonatum kingianum polysaccharide exerts enhanced anti-obesity effects by modulating the gut microbiota–GDCA-TGR5 axis

　　

摘要

益生菌发酵玉竹多糖(FPKP0)先前已被证实，由于其结构发生改变，在体外3T3-L1细胞中表现出增强的抗脂肪生成活性，这促使我们进一步考察这种修饰后的FPKP0是否通过相关机制在高脂饮食小鼠体内发挥更优的抗肥胖效应。生理结果表明，FPKP0在降低体重、改善血脂、缓解肝脂肪变性和结肠损伤方面均优于未发酵的PKP0。相应地，FPKP0通过增加有益菌属（尤其是嗜黏蛋白普氏菌）和抑制有害细菌（如Dubosiella、Helicobacter）重塑了肠道微生物群。整合宏基因组学和代谢组学分析鉴定出嗜黏蛋白普氏菌和甘氨酰鹅去氧胆酸（GDCA）为FPKP0体内效应的关键微生物和代谢因子。嗜黏蛋白普氏菌丰度与GDCA水平之间呈强正相关（ρ = 0.83），提示在FPKP0干预后微生物重塑与胆汁酸代谢之间可能存在潜在关联。进一步的机制探索表明，TGR5可能是与FPKP0相关的GDCA变化有关的下游受体。分子对接和免疫印迹表明GDCA-TGR5相互作用以及Gsα-PKA-CREB-UCP1级联通路的激活，从而刺激能量消耗。FPKP0增强的体内抗肥胖效应可能涉及肠道微生物群（AKK）-胆汁酸（GDCA）-TGR5轴的调节，支持FPKP0作为功能性食品添加剂用于对抗肥胖及相关疾病的潜力。

引言

肥胖已成为一项关键的全球公共卫生挑战，它已超越了单纯的体重超重范畴，演变为一种以病理性脂质蓄积、全身性代谢紊乱为特征的复杂代谢疾病，并伴随非酒精性脂肪肝、2型糖尿病和心血管疾病等合并症的患病风险升高（Liu等，2024a）。这一状况对个人健康和全球卫生系统均构成了巨大压力。依赖严格饮食控制、药物治疗或减重外科手术的常规方法往往受到副作用、高成本或侵入性的限制（Yang等，2023），这凸显了对更安全、更可持续的抗肥胖干预措施的迫切需求。

过去十年的研究表明，肠道微生物群是宿主代谢中的关键参与者，有效地充当了一个重要的"代谢器官"（Ma等，2026）。越来越多的证据表明，肥胖个体表现出特征性的肠道微生物失调，表现为组成变化、微生物多样性降低和功能改变（Goushki等，2025）。例如，拟杆菌门与厚壁菌门（F/B）比值升高以及嗜黏蛋白普氏菌等有益共生菌丰度降低，有助于增强从饮食中吸收能量并促进脂肪蓄积（Huang等，2022）。这些改变通过降低紧密连接蛋白表达而损害肠道屏障功能，使细菌易位并触发全身炎症，最终导致胰岛素抵抗（Hu等，2024）。这些相互关联的肠道紊乱代表了肥胖发生和发展的基本机制。因此，将肠道微环境重塑为健康状态被认为是抗击肥胖及相关代谢疾病的关键治疗靶点。

饮食干预是改变宿主代谢的一种直接而有效的方法。特别是，益生菌和益生元可能对肠道微生物群产生有益的调节作用，从而缓解肥胖（Sonnenburg和Backhed，2016）。在饮食成分中，多糖可作为有效的益生元，其能抵抗宿主胃肠道中酶的消化并完整到达结肠，供特定的肠道微生物选择性利用（Yin等，2026）。这一过程调节微生物群结构并产生有益代谢产物，如短链脂肪酸和次级胆汁酸，从而促进宿主代谢健康（Lin等，2024a）。事实上，大量研究已证实许多植物来源的多糖正是通过上述"微生物-代谢物"轴发挥抗肥胖作用（Keung等，2025）。然而，天然多糖固有的结构特征，如高分子量、复杂构象和低溶解度，限制了其益生元效率和生物利用度。益生菌发酵提供了一种有前景的策略，可通过降低分子量或改变糖苷键等方式修饰这些结构。这些改变有望改善多糖的益生元功能，并可能有助于增强代谢效益（Wang等，2024a）。

玉竹为百合科药用和食用植物属，长期以来被用于中医治疗疲劳、干咳和胃肠疾病（Tang等，2025）。玉竹是该属的代表物种之一。多糖是其发挥健康促进功能的主要成分，其中抗肥胖效应是其最重要的代谢益处之一（Ou等，2024）。我们之前的研究表明，益生菌发酵将玉竹多糖中的→1)-β-D-果糖-(2→糖苷键（PKP0）转化为→4)-β-D-葡萄糖-(1→糖苷键（FPKP0），分子量从3469 Da降低至2883 Da（Li等，2025）。这种结构修饰伴随着与未发酵PKP0相比在体外3T3-L1细胞中显著改善的生物学活性。然而，尚不清楚这些结构变化是否能使FPKP0改善的体外活性转化为增强的体内抗肥胖效应，以及这些效应是否依赖于肠道微生物群及其益生元潜力。尽管来自其他来源的发酵多糖（如乳杆菌胞外多糖和海毛茶多糖）已被报道在体内发挥代谢益处（Wang等，2022b；Xie等，2023b），但发酵多糖的生物学活性高度依赖于环境（Wang等，2024b），来自其他发酵多糖的发现不能直接应用于FPKP0。因此，本研究旨在通过评估包括体重、肝脂肪变性和血清脂质谱等在内的关键表型指标，验证FPKP0相对于未发酵PKP0在高脂饮食（HFD）小鼠中具有更优的体内抗肥胖效应。随后，对效果更优的FPKP0组进行整合宏基因组学和代谢组学分析，阐明其效力背后的肠道微生物群和代谢轴的具体改变。我们假设，先前通过发酵实现的结构优化将使FPKP0更有效地调节肠道微生物生态，导致微生物代谢物和信号通路发生特征性改变，这些改变共同构成了其改善的抗肥胖活性。

章节摘要

材料与试剂

玉竹根茎采自中国云南省的一处商业种植园，经香港大学李嘉诚医学院中医学院陈建平博士进行植物学鉴定。图S1展示了玉竹新鲜和空气干燥根茎的形态特征。多糖的制备如2.2节所述。高脂饮食和标准饮食由常州提供

FPKP0调节高脂饮食小鼠的体重增长和脂肪组织扩张

体重和脂肪蓄积是反映体内肥胖进展的主要表型指标。实验方案和观察到的体重变化汇总于图1A-B。如图1B所示，高脂饮食10周的小鼠体重比正常对照组（NC组）增加了30.4%（从26.35 g增至34.35 g），确认了肥胖模型的成功建立。给予PKP0和FPKP0处理后，体重分别显著降低至29.01 g和

讨论

肥胖是一种多因素疾病，已成为全球主要公共卫生问题（Cao等，2019）。人们对功能性食品的兴趣日益增长，使益生菌发酵植物多糖成为肥胖管理的一种有前景的方法，越来越多的证据表明它们通过调节肠道微生物群、增强营养吸收和抑制炎症反应来缓解这些代谢异常（Liu等，2024b；Zhu等，2024）。尽管这些

CRediT作者贡献声明

Lin Liu：概念设计、方法论、调查、初稿撰写。

Yanli Li：方法论、调查、数据整理、验证

Xiangmin Pan：可视化、调查、验证。

Kai Zhang：资源、方法论、数据整理。

Fanghan Yang：正式分析、概念设计。

Dahui Liu：方法论、调查。

Wensong Sun：方法论、概念设计。

Pan Li：获取资金、项目管理、审阅与编辑、监督。

Bing Du*：

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

数据可用性

数据可按请求提供。

CRediT作者贡献声明

Lin Liu：初稿撰写、方法论、调查、概念设计。Yanli Li：验证、方法论、调查、数据整理。Xiangmin Pan：可视化、验证、调查。Kai Zhang：资源、方法论、数据整理。Fanghan Yang：正式分析、概念设计。Dahui Liu：方法论、调查。Wensong Sun：方法论、概念设计。Pan Li：审阅与编辑、监督、项目管理、获取资金。Bing Du：撰写 -

竞争性利益声明

作者声明没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本报告中所述的工作。

致谢

本研究由中国农业科研系统（MOF和MARA）资助（项目编号：CARS-21）

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