《Phytomedicine Plus》：Phytochemical-Loaded Nanodelivery Systems for Skin-Targeted Immunomodulation in Psoriasis and Atopic Dermatitis: Mechanistic Insights, Delivery Challenges, and Translational Perspectives
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银屑病和特应性皮炎是慢性炎症性皮肤病，需要长期治疗。现有疗法有效，但持续使用可能受耐受性和安全性问题限制。植物来源的生物活性化合物具有免疫调节潜力；然而，其临床应用受限于溶解性差、不稳定以及向病变皮肤递送不足。纳米制剂可通过提高植物化学物质稳定性、皮肤沉积
银屑病和特应性皮炎是慢性炎症性皮肤病，需要长期治疗。现有疗法有效，但持续使用可能受耐受性和安全性问题限制。植物来源的生物活性化合物具有免疫调节潜力；然而，其临床应用受限于溶解性差、不稳定以及向病变皮肤递送不足。纳米制剂可通过提高植物化学物质稳定性、皮肤沉积、滞留，并在适当情况下促进透皮渗透来克服上述递送限制。当载体、活性化合物、疾病特异性屏障结构和主要免疫靶点相互匹配时，这种改善更具意义。本综述聚焦于局部应用的植物化学物质纳米递送系统，而传统植物化学研究仅被用于提供其基础药理学和免疫调节机制的背景信息。在银屑病中，过度角化斑块的厚实致密屏障产生了对促透系统的需求。姜黄素和天然靛蓝衍生物制剂在银屑病中具有相对成熟的证据，尽管专门支持其纳米制剂形式的证据仍主要为临床前研究。特应性皮炎中屏障完整性的改变可能因解剖部位、疾病严重程度、治疗靶点和需要药物暴露的皮肤区域而改变最佳递送策略。因此，在考虑促透增强的同时，控制药物沉积和皮肤相容性亦至关重要。在两种疾病中，NF-κB和STAT信号通路提供重叠的治疗靶点。然而，主要的免疫应答如Th17/IL-23和2型/Th2信号分别在银屑病和皮炎中尤为突出。特应性皮炎的转化缺口更为明显，所综述的系统尚未在具有验证终点的随机对照试验中评估。对于银屑病，部分植物化学干预已进入临床评估，但专门针对纳米制剂植物化学物质的临床证据仍然有限。进一步进展需要基于内型（endotype）的试验设计、生物标志物分层的患者选择，以及超越细胞因子抑制的机制性终点。
## 论文解读文章
### 1. 研究背景与现存问题
银屑病和特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）是两种常见的慢性炎症性皮肤病，分别影响全球约2.0亿患病病例并造成4190万伤残调整生命年，给公共卫生带来沉重负担。银屑病以角质形成细胞过度增殖和免疫系统异常激活为特征，由IL-23/Th17轴驱动；特应性皮炎则以表皮屏障功能障碍、2型免疫偏移和剧烈瘙痒为核心表现。现有治疗包括局部糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、PDE-4抑制剂、JAK抑制剂以及靶向IL-23、IL-17或2型炎症通路的生物制剂，虽能有效控制症状，但长期使用面临耐受性下降、安全性顾虑和治疗负担累积等问题。植物来源的植物化学物质（phytochemicals）具有广泛的免疫调节和抗炎活性，被视为有前景的替代或辅助治疗策略。然而，多数植物化学物质存在水溶性差、化学不稳定、皮肤渗透不足和靶部位滞留不足等生物药剂学缺陷，严重制约其临床转化。纳米递送系统可通过提高植物化学物质的溶解性、稳定性、皮肤沉积和控释能力来克服以上障碍。然而，银屑病和特应性皮炎呈现截然不同的屏障特征——前者为增厚的角化过度斑块，后者为屏障受损且通透性不稳定的炎症皮肤——因此纳米制剂的设计必须依据疾病特异性屏障结构和免疫靶点进行优化，而非简单追求最大透皮量。本篇综述旨在系统整合两种疾病背景下植物化学物质纳米递送系统的免疫病理学与制剂学证据，提出以疾病为导向的递送设计框架，并评估其转化前景。
### 2. 研究人员开展的工作与总体结论
研究人员采用叙述性综述方法，系统检索PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar数据库（最终检索完成于2026年6月），纳入2014年至2026年间发表的同行评审英文研究，综合分析了银屑病和特应性皮炎中植物化学物质纳米递送系统的免疫调节机制、制剂特征、治疗效果、安全性和临床转化证据。综述包含36项代表性植物化学物质-纳米载体组合的系统评价。总体结论是：在银屑病中，纳米载体可在一定程度上促进植物化学物质穿越过度角化屏障并到达表皮和真皮中的IL-23/Th17相关靶点；在特应性皮炎中，递送策略应更强调局部滞留、控释暴露和屏障相容性，而非单纯促透。IL-23/IL-17轴抑制是银屑病纳米制剂研究中最一致的通路水平发现，而NF-κB、STAT3和MAPK信号通路虽被频繁引用，但直接测量证据有限。临床转化方面，银屑病研究已开始以标准疗法为对照进行基准比较，而特应性皮炎研究仍主要聚焦于制剂性能和临床前活性。
### 3. 主要关键技术方法
本综述采用叙述性综述方法，对PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar数据库进行结构化文献检索，检索词涵盖疾病相关术语（银屑病、特应性皮炎、皮肤炎症、皮肤屏障、Th17、Th2）、植物化学物质相关术语（多酚、类黄酮、萜类、生物碱等）和纳米递送系统相关术语（脂质体、醇质体、固体脂质纳米粒、纳米结构脂质载体、囊泡、纳米乳、聚合物纳米粒等）。纳入研究的样本来源包括：体外细胞模型（HaCaT角质形成细胞、THP-1巨噬细胞、NCTC 2544角质形成细胞等）、动物模型（IMQ诱导的银屑病小鼠模型、DNCB诱导的特应性皮炎小鼠模型、Nc/Nga小鼠等）、离体皮肤模型（Franz扩散池、猪皮肤、大鼠皮肤）以及一项涉及24例银屑病患者的非随机临床研究。证据纳入优先考虑免疫调节机制、制剂表征、治疗结局、安全性和转化相关性。
### 4. 研究结果
#### 4.1 银屑病免疫通路
通过全基因组关联研究已识别超过60个银屑病易感位点，其中HLA-C*06:02是最主要的风险等位基因。IL-23A、IL-12B、IL-17RA、TNFAIP3和CARD14等基因变异支持IL-23驱动的Th17应答和NF-κB调节在疾病维持中的核心地位。角质形成细胞通过IL-17RA/IL-17RC、TLR等受体接受细胞因子和危险信号，激活后产生趋化因子和抗菌肽，构成免疫-表皮正反馈环路。组织驻留记忆T细胞（TRM）在临床清除后仍可存留于受累皮肤，解释银屑病斑块在相同解剖部位复发的倾向。
#### 4.2 特应性皮炎免疫和屏障通路
FLG基因功能缺失突变是最一致的遗传风险因素，导致丝聚蛋白合成减少、天然保湿因子生成下降和经表皮水分丢失增加。ILC2在损伤角质形成细胞释放的TSLP、IL-25和IL-33刺激下产生IL-5和IL-13，塑造随后的2型适应性免疫。IL-31通过作用于感觉神经纤维上的IL-31RA传递瘙痒信号，驱动搔抓-瘙痒循环。AHR-NRF2轴支持丝聚蛋白、兜甲蛋白和外皮蛋白表达，与IL-4/IL-13信号相互拮抗，将氧化还原调节与屏障功能相交联。
#### 4.3 共享和独特的免疫靶点
银屑病和特应性皮炎在JAK/STAT和NF-κB等细胞内信号节点上存在结构性趋同，但这些节点连接的上游受体和下游转录输出在两种疾病中截然不同。银屑病以IL-12、IL-23和IFN-γ驱动的STAT3激活为主，特应性皮炎则以IL-4/IL-13/IL-22/IL-31驱动的STAT6和STAT3信号为特征。PDE4通过在两种疾病中经cAMP依赖性抑制细胞因子产生而成为共享的局部干预靶点。
#### 4.4 主要植物化学物质类别
酚类化合物，尤其是类黄酮和姜黄素类，在现有研究中提供最成熟的机制和免疫药理学证据。槲皮素、山柰酚、黄芩苷和EGCG等化合物与Th2细胞因子、TSLP、IgE介导信号和肥大细胞活化的抑制相关。姜黄素在银屑病中具有最广泛的证据基础，可抑制IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-23表达，调节CD40-CD40L共刺激轴，并抑制NLRP3相关信号。靛玉红作为靛蓝天然提取物的代表性生物碱，为银屑病提供了该类别中最清晰的临床信号。
#### 4.5 纳米递送平台
脂质纳米载体（SLNs、NLCs）、脂质体、醇质体、传递体、植质体、纳米乳和聚合物纳米粒通过药物增溶、角质层脂质扰动、囊泡变形性、毛囊靶向、皮肤水合和控释动力学等多重机制促进皮肤沉积和靶区暴露。主动靶向可通过表面功能化（如anti-CD4、甘露糖配体、叶酸）实现T细胞、巨噬细胞和树突状细胞特异性递送，仿生策略（如巨噬细胞膜包被）则可赋予纳米粒免疫逃逸和炎症归巢能力。
#### 4.6 银屑病中的代表性纳米制剂
多种载体类型（脂质体、囊泡、聚合物纳米粒、液晶纳米粒等）在银屑病模型中一致抑制IL-23/Th17/IL-17轴的至少一个组分，这是本综述中最可重复的通路水平发现。姜黄素透明质酸修饰醇质体通过CD44靶向炎症表皮，皮肤滞留量较游离化合物提高4倍。celastrol囊泡水凝胶的皮肤-血浆浓度比约为220，但能有效降低脾脏指数，提示局部控制皮肤炎症源可影响模型的全身性扩展。然而，NF-κB和STAT3的直接磷酸化、核转位或DNA结合测定仅在少数系统中实施，多数研究的通路归因依赖于下游细胞因子变化推断。
#### 4.7 特应性皮炎中的代表性纳米制剂
特应性皮炎纳米制剂聚焦于四种递送策略：屏障旁路（EGCG/维生素C溶解微针穿透至486±24μm）、屏障兼容递送（槲皮素甘油囊泡促透通量提高5.75倍）、稳定性保护（多酚三元混合物水包油包水双重乳剂）和毒性降低（金纳米粒载类黄酮较游离提取物细胞毒性显著降低）。免疫学证据分层覆盖角质形成细胞源性起始信号（TSLP、NLRP3）、2型免疫偏移（IgE、IL-4、IFN-γ平衡）和下游效应活性（肥大细胞脱颗粒、趋化因子）。然而，没有一项AD系统报告丝聚蛋白、兜甲蛋白或occludin在转录或蛋白水平的表达，经表皮水分丢失仅在单一研究中测量且未达统计学显著，因此屏障修复证据弱于免疫调节证据。
### 5. 讨论与结论总结
讨论部分强调，疾病相关屏障变化并不自动产生治疗性递送通路。在特应性皮炎中，屏障损伤虽增加通透性，但以不均匀和不可预测的方式发展，可能增加刺激和全身暴露风险；在银屑病中，角化过度斑块限制游离植物化学物质渗透，活性化合物大量滞留于斑块表面而无法到达深层免疫活动区。因此，递送系统应根据植物化学物质的主要限制因素（溶解性差、化学不稳定、靶区滞留不足或细胞毒性）进行定制选择，而非追求统一的透皮增强。规模化生产中，植物来源原料变异、工艺参数变化和下游加工均可能改变纳米系统性能，需以质量源于设计（QbD）框架整合关键质量属性和关键工艺参数。监管方面，植物来源活性成分与纳米载体的结合使质量、安全性和等效性评估更加复杂，现有ICH、EMA和FDA框架可提供基础要求，但专门针对局部应用纳米植物药的标准尚未完善。安全性评估方面，36项制剂中仅3项进行了正式的刺激性试验（均采用Draize方案且在完整皮肤上进行），只有1项测量了全身暴露，表明局部耐受性和长期安全性数据严重缺乏。转化前景方面，银屑病领域姜黄素囊泡软膏和姜黄素微乳已分别完成II期随机对照试验，显示IL-23、IL-17和TNF-α等基因表达显著下调；靛蓝天然提取物电纺纳米纤维贴片实现与卡泊三醇相当的PASI改善且无皮肤染色。特应性皮炎领域尚无植物化学纳米制剂进入随机对照试验。研究结论指出：纳米制剂植物化学物质仍是有前景的局部免疫调节策略，但银屑病和特应性皮炎领域并非简单地处于同一发展路径的不同阶段——银屑病研究已开始对标成熟疗法，而特应性皮炎研究仍以制剂性能为主导。未来临床定位将取决于能否证明靶区递送、持续治疗获益和超越单纯皮肤沉积增加的安全性。
