头孢曲松相关免疫性溶血性贫血：一项基于患者层面的系统综述

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Ceftriaxone-associated immune haemolytic anaemia: A patient-level systematic review

　　

专业摘要翻译 头孢曲松（Ceftriaxone）可导致急性溶血，但其临床表现、危险因素及预后尚未被充分阐明。研究人员遵循国际指南开展了一项基于患者层面的系统综述，并在PROSPERO平台完成注册（注册号：CRD420261338709）。通过三个文献数据库检索相关报告，仅纳入达到预设报告完整性阈值（reporting completeness threshold）的病例。研究分析了临床特征、实验室检查结果、管理策略及预后，并预设了儿童与成人患者之间的比较。最终纳入89篇文献，共涉及101例患者：其中57%年龄≤18岁，53%为男性。急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）和弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）的报告发生率分别为23%和13%。总体死亡率为24%。死亡率与性别、年龄组、既往血液系统疾病或急性肾损伤无显著关联，但合并弥散性血管内凝血的患者死亡率显著更高。死亡率随时间推移明显下降，从1991—2000年间报告病例的80%降至此后报告病例的18%。直接抗球蛋白试验（direct antiglobulin test, DAT）在89%的病例中实施，其中93%呈阳性。在已明确分型的阳性结果中，补体沉积占90%，包括单独补体沉积（53%）或补体联合免疫球蛋白G（immunoglobulin G, IgG）沉积（37%）。管理措施主要为停用头孢曲松。红细胞输注应用于67%的病例，糖皮质激素应用于45%，多克隆免疫球蛋白应用于16%。头孢曲松相关溶血性贫血通常伴随直接抗球蛋白试验阳性，并具有快速致命性恶化的显著风险。鉴于其起病突然，保持高度警惕、早期识别并及时停用头孢曲松至关重要。

论文主体内容总结

1 引言

头孢曲松自20世纪80年代初问世以来，已成为肠外抗菌治疗的核心药物之一，并被列入世界卫生组织基本药物清单。其广谱抗菌活性、良好的药代动力学特征及安全性支持其在各年龄段的广泛使用，尤其在重症感染中。然而，尽管临床优势明确，头孢曲松已与一种罕见但可能致命的溶血性贫血相关联。该贫血形式于20世纪90年代初首次报道，起病急骤，并可能诱发急性肾损伤和弥散性血管内凝血。为更清晰地界定头孢曲松相关免疫性溶血性贫血的临床表现、实验室特征、并发症及预后，研究人员开展了这项基于患者层面的系统综述，并将年龄相关差异作为次要研究目标进行探索。

2 方法

2.1 研究注册与数据来源

本系统综述在PROSPERO平台前瞻性注册（CRD420261338709），并按照PRISMA 2020指南实施。检索美国国家医学图书馆、Excerpta Medica和Web of Science三个数据库，不设语言限制。检索策略将“ceftriaxone”与“anaemia”“Coombs test”或“direct antiglobulin test”组合。依次进行标题和摘要筛选、全文资格评估，并对所获文献的参考文献列表进行筛查。检索于2026年3月进行，并于2026年6月6日投稿前更新。

2.2 纳入标准与定义

头孢曲松相关溶血性贫血定义为：接受头孢曲松治疗期间出现突发的、无法解释的血红蛋白下降，并伴有以下至少三项指标：（i）网织红细胞增多、多染性红细胞或骨髓检查示红系增生；（ii）乳酸脱氢酶升高；（iii）胆红素升高；（iv）结合珠蛋白降低。排除标准包括：存在已知易致溶血性贫血的基础疾病（直接抗球蛋白试验阳性者除外）、肺炎支原体、EB病毒或巨细胞病毒感染证据，或同时暴露于其他与溶血性贫血相关的药物。研究提取了人口学特征、基础疾病、头孢曲松用药指征、既往头孢菌素暴露及疗程、实验室检查结果、直接抗球蛋白试验及红细胞同种抗体检测结果、并发症（包括急性肾损伤和弥散性血管内凝血）以及管理与临床病程（包括死亡率和病程时长）等数据。急性肾损伤依据KDIGO标准以肌酐浓度定义（升高≥27 μmol/L或达基线值1.5倍以上），并分期为I期（基线1.5–1.9倍或≥27 μmol/L）、II期（基线2.0–2.9倍）和III期（基线≥3.0倍、≥354 μmol/L或需要肾脏替代治疗）。弥散性血管内凝血采用国际血栓与止血学会科学与标准化委员会评分系统定义。若原始文献明确诊断，即使实验室数据不完整，也接受该诊断。

2.3 报告完整性评估

对每个病例的七个预设数据集分别评分，每项0–2分。总分分类为优秀（12–14分）、良好（9–11分）或满意（6–8分），评分≤5分的病例被排除。

2.4 数据提取与统计分析

两名作者独立、重复、非盲法进行文献筛选、数据提取和报告完整性评估，分歧通过协商解决，必要时由第三名评审参与。数据录入标准化数据库并交叉核对。预设患者分为儿童（≤18岁）和成人（≥19岁）。缺失数据采用成对删除处理。连续变量以中位数（四分位距）表示，经D'Agostino–Pearson检验评估正态性后采用Wilcoxon–Mann–Whitney检验分析。分类变量以计数和百分比表示，采用Fisher精确检验分析。探索性多因素分析采用logistic回归模型，检验致死结局与年龄、性别、既往血液系统疾病、急性肾损伤和弥散性血管内凝血之间的关联。p值<0.05视为具有统计学显著性。

3 结果

3.1 检索结果

排除1例重复病例后，最终纳入89篇文献，共101例头孢曲松相关溶血性贫血患者，报告完整性评分均≥6。这些报告自1991年起发表，语种包括英语（n=78）、中文（n=3）、土耳其语（n=3）、葡萄牙语（n=2）、西班牙语（n=2）和荷兰语（n=1）。地域分布：北美洲35篇（美国34篇，加拿大1篇），亚洲30篇（中国9篇，印度9篇，土耳其7篇，沙特阿拉伯2篇，以色列1篇，韩国1篇，阿联酋1篇），欧洲17篇（德国6篇，葡萄牙3篇，法国2篇，意大利2篇，比利时1篇，荷兰1篇，斯洛文尼亚1篇，英国1篇），南美洲5篇（阿根廷3篇，巴西2篇），非洲1篇（摩洛哥），大洋洲1篇（新西兰）。报告完整性评估：优秀29例，良好47例，满意25例。

3.2 发现、管理与病程

101例患者年龄从婴儿期至老年期不等，男性略占多数。溶血与多种感染相关，最常见为下呼吸道感染、肌肉骨骼感染和中枢神经系统感染。超过半数患者既往有头孢菌素暴露史，溶血通常在头孢曲松治疗≥48小时后发生。管理措施主要为停用头孢曲松和支持治疗。大多数病例接受了红细胞输注。糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白使用较频繁，血浆置换较少实施；49%的患者未接受任何免疫调节治疗。急性肾损伤在23%的患者中明确报告，弥散性血管内凝血在13%中报告，总体死亡率为24%。儿童与成人之间的差异有限：尽管基础疾病和感染指征在不同年龄组间存在差异，但在输血需求、免疫调节治疗、急性肾损伤、弥散性血管内凝血或死亡率方面未观察到显著差异。

3.3 直接抗球蛋白试验与红细胞同种抗体检测

101例中有90例（89%）实施了直接抗球蛋白试验，其中84例（93%）阳性。阳性病例中，22例仅行多特异性检测，未进一步分型。其余62例中，单独补体沉积33例（53%），补体联合免疫球蛋白G沉积23例（37%），单独免疫球蛋白G沉积6例（9.7%）。仅1例检出红细胞同种抗体。

3.4 致死性病例

101例中24例死亡。1例死亡明确归因于基础感染而非溶血性贫血。其余致死病例中，13例在溶血性贫血诊断后24小时内死亡，7例在数日后死亡，3例死亡时间未明确报告。单因素分析显示，致死与非致死病例在性别、年龄组、既往血液系统疾病或急性肾损伤方面无显著差异。相反，弥散性血管内凝血在致死病例中显著更常见（29%对7.8%，p=0.0121）。多因素logistic回归分析证实弥散性血管内凝血是唯一与死亡率显著相关的因素（比值比4.04，95%置信区间[1.13–14.9]；p=0.0317）。死亡率随时间显著下降，从1991—2000年间报告病例的80%（8/10）降至此后报告病例的18%（16/91）（p=0.0001）。值得注意的是，超过半数的致死事件发生在诊断后24小时内，凸显了临床状况可能急剧恶化的特点以及及时识别头孢曲松相关免疫性溶血性贫血的重要性。直接抗球蛋白试验阳性病例中死亡率为24%（20/84），阴性病例中为17%（1/6）（p>0.9999）。补体阳性病例中死亡率为29%（16/56），补体阴性病例中为8.3%（1/12）（p=0.2692）。

4 讨论

本系统综述表明，头孢曲松相关溶血性贫血是一种罕见但可能造成灾难性后果的药物不良反应，以急性起病和高死亡率为特征。尽管近几十年来死亡率有所下降，头孢曲松相关溶血仍应被视为危及生命的紧急情况。直接抗球蛋白试验是诊断的基石，93%的病例呈阳性。在已分型的阳性结果中，90%存在补体沉积（单独或联合免疫球蛋白G），这与当前认识一致：头孢曲松相关免疫性溶血性贫血主要由药物依赖性抗体（常为免疫球蛋白M类）介导，激活补体并可能诱发血管内溶血及调理作用。这些抗体的确切检测需在头孢曲松存在条件下进行，因此仅限于专业实验室。临床医生应警惕在接受头孢曲松治疗期间出现无法解释的血红蛋白下降的患者，尤其是伴随直接抗球蛋白试验阳性时。关于头孢曲松相关溶血性贫血的发生频率数据仍然稀缺。在德国一个药物诱导免疫性溶血性贫血转诊系列中，头孢曲松占报告病例的16%。然而，这些数据来自专科中心，缺乏总体头孢曲松暴露信息，无法估算发病率。此外，已发表报告可能过度代表重症病例，轻症病例可能未被识别。因此，头孢曲松相关免疫性溶血性贫血的真实负担可能被低估。尽管如此，即使极为罕见，该并发症仍需持续临床警惕，因其起病往往突然，进展可能迅速致命。除降低携氧能力外，血管内溶血可继发色素性肾病导致急性肾损伤（本综述中报告率为23%）或弥散性血管内凝血（报告率为13%）。肾损伤不影响死亡率，而弥散性血管内凝血是唯一与死亡率显著相关的因素，可能识别出病情特别严重的患者亚群。本综述中的死亡仅1例归因于使用头孢曲松的感染本身。在死亡时间记录充分的病例中，约三分之二在贫血诊断后24小时内死亡，其余在数日后死亡。前者与突发性贫血相关，后者可能提示头孢曲松与贫血之间的关联在较晚期才被识别。头孢曲松诱导溶血性贫血死亡率随时间逐步下降，可能提示对该病症的识别有所改善，该病症历来难以与副感染性或非药物诱导的自身免疫性贫血相鉴别。管理主要基于及时停用致病药物，这可能挽救生命。糖皮质激素和多克隆静脉注射免疫球蛋白经常使用，但现有数据无法就其疗效得出结论。管理的关键方面是早期识别头孢曲松的致病作用，延迟诊断可能造成严重后果。本研究的优势包括：迄今最大规模的头孢曲松相关溶血性贫血系统综述；研究已注册并遵循公认指南；无语言限制纳入、使用三个主要生物医学数据库及参考文献筛查改善了病例识别并减少了语言和索引偏倚；预设诊断标准、明确的急性肾损伤和弥散性血管内凝血定义以及报告完整性评估提高了异质性报告间的一致性；患者层面数据集允许年龄组比较和探索性多因素分析。局限性包括：证据基础为病例报告，固有地易受发表和选择性报告偏倚影响；尽管有明确的纳入标准，各报告间诊断确定性并不一致；诊断确定性和报告完整性在纳入文献间存在差异，可能导致某些并发症被低估；合并症、停药时机和实验室趋势的数据缺失限制了因果推断；事件数量有限降低了多因素logistic回归分析的稳健性，因此这些发现仍属假设生成性质；缺乏头孢曲松暴露的分母数据，无法估算绝对风险或发病率。

5 结论

头孢曲松相关免疫性溶血性贫血是一种罕见的不良药物反应，尽管预后随时间改善，仍与显著死亡率相关。其表现往往突然，死亡可能在24小时或更短时间内发生，强调即时临床识别的重要性。直接抗球蛋白试验阳性（通常伴补体沉积）应促使考虑头孢曲松为致病药物。急性肾损伤和弥散性血管内凝血相对常见；然而，仅弥散性血管内凝血似乎能识别死亡风险特别高的患者。由于停用头孢曲松是管理的基石，保持高度警惕对于早期诊断和改善预后至关重要。鉴于头孢曲松的广泛使用，认识这种潜在致命的不良药物反应对于及时诊断和预防可避免的死亡仍然至关重要。