《Brain and Behavior》：Identifying Modifiable Factors and Their Joint Effect on Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Prospective Cohort Study in the UK Biobank
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背景：假设驱动的研究已将许多危险因素与肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）联系起来。然而，对这些因素的多样性和共现性的认识尚不充分。本研究旨在全面探索ALS的可改变危险因素，并评估控制这些因素的潜在益处。
方法
背景：假设驱动的研究已将许多危险因素与肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）联系起来。然而，对这些因素的多样性和共现性的认识尚不充分。本研究旨在全面探索ALS的可改变危险因素，并评估控制这些因素的潜在益处。
方法：这项前瞻性队列研究利用了2006年至2010年间入组的英国生物样本库（UK Biobank）参与者的数据，且这些参与者具有完整数据。采用暴露组关联研究（exposome-wide association study, EWAS）筛选可改变危险因素，并调整性别和年龄。主要结局为首次记录的ALS诊断。使用风险比（hazard ratio, HR）和95%置信区间（confidence interval, CI）评估可改变危险因素与ALS风险的关联。使用人群归因分数（population attributable fraction, PAF）估计可改变因素的联合效应。
结果：本研究共纳入326,050名参与者，评估了184个可改变危险因素。随访期间，744名参与者首次被诊断为ALS。经性别和年龄调整的EWAS在六个领域（不包括生命早期）中识别出45个与ALS发病相关的可改变因素，包括水痘、较低教育水平和呼气峰流速。PAF分析表明，25.94%–87.40%的ALS病例可能得以预防。
结论：在本研究中，通过EWAS新识别的ALS危险因素可作为未来研究的靶点。针对可改变危险因素（尤其是与生活方式和社会经济地位相关的因素）的干预措施可能有助于降低ALS的发病率。
肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种由运动神经元进行性退变导致的致命性神经退行性疾病，目前缺乏治愈手段，因此针对可改变危险因素的预防可能是降低ALS负担的最重要途径。既往研究多采用假设驱动策略，但存在明显局限：危险因素之间的相互依赖可能导致效应量高估和假阳性率升高；选择性报告影响研究可重复性；单一或少数暴露分析忽略了联合暴露的协同效应；且难以明确危险因素对ALS的整体贡献。为克服上述问题，暴露组关联研究（exposome-wide association study, EWAS）作为一种无偏、非假设驱动的系统分析方法被引入，已在痴呆、抑郁、糖尿病等复杂疾病中展现出价值。研究人员利用英国生物样本库（UK Biobank）的大样本前瞻性数据，对184个可改变危险因素进行全面筛查，并通过构建复合评分和计算人群归因分数（population attributable fraction, PAF）量化多领域暴露的联合效应及潜在预防效果，以期为ALS的一级预防提供循证依据。
该研究从UK Biobank中纳入326,050名参与者（平均年龄55.89岁，女性占55.18%），基线评估涵盖早期生活、生活方式、局部环境、病史、身体测量、心理社会因素和社会经济地位（socioeconomic status, SES）七大类别。研究人员采用Cox比例风险回归模型进行EWAS，调整年龄和性别，以首次记录的ALS诊断（国际疾病分类编码G12.2）为主要结局，并排除基线后6年内发病者以减少反向因果。结果共识别出45个与ALS显著相关的可改变因素，其中27个为保护因素（如水痘、高呼气峰流速、高家庭收入、强握力、蛋类摄入等），18个为危险因素（如低教育水平、失业、长时间看电视等）；经Bonferroni校正后仍有12个因素显著。按年龄和性别分层分析显示，不同亚组间存在差异，例如≥65岁组中短时间使用电脑、低教育和低呼气峰流速位列前三，而<65岁组中水痘、失业和高家庭收入最为显著；男性中失业、低教育和握力不足较突出，女性中水痘、高家庭收入和矿物质代谢障碍较突出。进一步构建六个领域的加权标准化评分并纳入多因素Cox模型，发现所有领域均独立增加ALS风险，其中生活方式的风险比最高（HR=4.82, 95%CI=3.23–7.20），其次为病史（HR=1.82, 95%CI=1.58–2.08）。PAF估算显示，在保守模型（将不良特征改善至中间水平）下，25.94%的ALS病例可能可预防；在理想模型（全部达到最佳水平）下，这一比例可达87.40%，其中生活方式贡献最大（41.31%），病史次之（21.25%）。这一结果提示ALS具有较大的多维预防潜力，但研究人员强调87.40%是统计模型下的理论上限，而非现实可达目标。
本研究采用的关键技术方法包括：①暴露组关联分析（EWAS），基于Cox比例风险回归系统筛查暴露因素，调整年龄和性别，并通过广义方差膨胀因子检验共线性；②领域特异性加权标准化评分，利用各危险因素的β系数加权求和，以评估多因素联合暴露的效应；③人群归因分数（PAF）估算，采用主成分分析估计领域间共同度并作为权重，同时处理同一体内多领域风险共存的问题，避免PAF高估。数据来源于UK Biobank，共326,050名参与者，排除基线后6年内ALS发病者，随访至2025年10月。
结果部分具体内容如下：
**3.1 Identification of ALS Risk Factors in Prospective EWAS**（前瞻性EWAS中ALS风险因素的识别）：在184个因素中，45个与ALS显著相关。最显著的保护因素为水痘（HR=0.13, 95%CI=0.07–0.23, P=3.12×10
?12）、高呼气峰流速（HR=0.53, 95%CI=0.43–0.66）、高家庭收入（>52,000: HR=0.51; 31,000–51,999: HR=0.62）和高握力（HR=0.52）等；最显著的危险因素为低教育水平（HR=1.62, 95%CI=1.40–1.87, P=8.68×10
?11）、失业（HR=2.12, 95%CI=1.58–2.84）和长时间看电视（HR=1.44, 95%CI=1.22–1.71）。共线性诊断未发现明显共线性。
**3.2 Risk Factors in ALS Subgroups**（ALS亚组中的风险因素）：按年龄和性别分层后的EWAS结果与总体模式基本一致。≥65岁亚组中，短时间使用电脑（HR=2.25）是首要危险因素；<65岁亚组中，水痘（HR=0.13）为最强保护因素。男性中失业（HR=3.09）和低教育（HR=1.79）风险最高，女性中水痘（HR=0.13）保护最强，而矿物质代谢障碍（HR=5.37）为显著危险因素。早期生活因素仅在<65岁亚组中显著。
**3.3 Joint Effects of Identified Factors on ALS**（已识别因素对ALS的联合效应）：将六个领域评分同时纳入多因素Cox模型，结果显示所有领域均与ALS风险增加独立相关：生活方式HR=4.82、病史HR=1.82、SES HR=1.23、心理社会因素HR=1.20、身体测量HR=1.16、局部环境HR=1.14，表明跨领域风险因素具有累加效应。
**3.4 PAF Estimates for Preventing ALS Across the Six Domains**（六领域预防ALS的PAF估计）：在保守模型中，SES的加权PAF最高（6.79%），其次为局部环境（6.63%）、心理社会因素（5.99%）、病史（4.56%）、身体测量（1.84%）和生活方式（0.13%），总体加权PAF为25.94%。在理想模型中，生活方式贡献最大（41.31%），其次为病史（21.25%）、心理社会因素（8.91%）、SES（7.10%）、局部环境（5.62%）和身体测量（3.21%），总体为87.40%。
讨论部分指出，本研究确认了一些已知风险因素如低教育、低SES、吸烟、空气污染、剧烈体力活动和长时间看电视，同时发现适度体力活动、蛋类鱼类肉类摄入、适量饮酒和咖啡可能具有保护作用。此外还识别出水痘、风疹、流行性腮腺炎、较晚初次性交年龄、室外活动暴露等新因素，但这些关联的生物学机制尚不明确，需谨慎解释。研究还提出了“运动储备”假说，认为更好的握力和呼吸功能可能反映对ALS的神经储备。局限性包括志愿者偏倚、病史自我报告偏倚、PAF的因果假设、缺乏电生理数据及潜在残余混杂。结论为：该前瞻性研究表明，生活方式、局部环境、病史、身体测量、心理社会因素和SES的恶化与ALS风险增加相关；PAF估计强调了对生活方式进行个人干预的重要性；在全球老龄化背景下，公共卫生政策应重视人群的SES和局部环境。
