《Brain and Behavior》：Association Between the Hemoglobin Glycation Index and the Risk of Delirium in Stroke Patients Admitted to the Intensive Care Unit: A Retrospective Study Based on the MIMIC-IV Database
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背景：血红蛋白糖化指数（hemoglobin glycation index, HGI）已被引入用于反映慢性基线血糖与急性应激性血糖变化之间的差异。HGI已被证实与卒中患者的神经功能恢复及不良预后相关。然而，其在卒中后谵妄（poststroke deliriu
背景：血红蛋白糖化指数（hemoglobin glycation index, HGI）已被引入用于反映慢性基线血糖与急性应激性血糖变化之间的差异。HGI已被证实与卒中患者的神经功能恢复及不良预后相关。然而，其在卒中后谵妄（poststroke delirium, PSD）中的作用仍有待阐明。本研究旨在评估重症监护室（intensive care unit, ICU）住院期间卒中患者HGI水平与PSD风险之间的关联。
方法：患者数据来源于MIMIC-IV v3.1数据库。基于糖化血红蛋白（HbA1c）水平与空腹血浆葡萄糖（fasting plasma glucose, FPG）浓度之间的关系，通过线性回归分析计算HGI。采用Logistic回归分析评估HGI与ICU住院期间PSD风险之间的关联。应用限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）方法探讨可能的非线性关系。进行亚组分析和交互作用分析以评估结果的稳健性。
结果：共纳入2247例患者，其中707例在ICU住院期间发生PSD。Logistic回归分析显示，低HGI值与PSD风险升高显著相关。RCS分析提示存在非线性关联，拐点位于HGI = ?0.11。当HGI ≤ ?0.11时，HGI每增加一个单位，PSD风险降低30.9%（OR = 0.691，95% CI：0.554–0.859，p < 0.001）。
结论：在重症卒中患者中，较低的HGI水平与ICU住院期间PSD风险升高显著相关。HGI可能作为识别PSD高危患者的有效指标。
论文解读
一、研究背景与目的
卒中是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，包括缺血性和出血性两种亚型。近20年来，卒中发病率上升70%，患病率上升85%，死亡率上升43%，给个人、家庭和社会带来沉重的经济负担。在急性卒中管理中，早期诊断、及时治疗、康复和复发预防对于尽可能挽救脑组织、减少神经损伤至关重要。谵妄是卒中后最常见的并发症之一，以意识和认知功能的突然紊乱为特征，在老年住院患者中尤为常见。Meta分析显示，约25%的急性卒中患者会发生卒中后谵妄（PSD），但其危险因素尚未明确。
糖尿病常与卒中共存，糖尿病患者的卒中风险显著高于非糖尿病患者。单次入院血糖测量不足以反映长期血糖状态，HbA1c反映过去3个月的平均血糖浓度，可系统评估血糖控制效果。然而，HbA1c的测量可靠性可能受红细胞因素、酶学异常和血红蛋白基因变异的影响，这些影响在血糖正常人群中更为明显。为此，研究者开发了血红蛋白糖化指数（HGI），用于量化HbA1c与血浆葡萄糖浓度之间关系的个体差异。HGI在评估血糖状态方面具有独特价值，既往研究已将其确定为不良心血管事件的独立标志物，但关于HGI对卒中结局影响的研究证据仍有限。本研究旨在探讨ICU住院期间卒中患者HGI与PSD之间的关联，为早期识别高危患者和改善临床结局提供依据。
二、研究设计与方法概述
研究人员采用回顾性研究设计，数据来源于MIMIC-IV v3.1数据库（2024年10月发布），该数据库是基于美国Beth Israel Deaconess Medical Center构建的大型开放获取重症监护数据集。研究初始识别出10314例卒中ICU患者，经排除ICU住院时间不足24小时、谵妄数据缺失或不完整、入院24小时内无HbA1c或空腹血糖（FPG）测量、既往有精神疾病或痴呆者后，最终纳入2247例患者。研究人员使用PostgreSQL 16.8通过结构化查询语言提取数据，涵盖人口统计学特征、病史、生命体征、实验室参数、干预措施、用药情况、住院结局及严重程度评分等变量。HGI通过基于FPG与HbA1c关系的线性回归方程计算得出。统计分析采用Logistic回归评估HGI与PSD风险的关联，限制性立方样条（RCS）探讨非线性关系，并进行了亚组分析和交互作用分析以评估结果稳健性。
三、研究结果
3.1 基线特征
共纳入2247例患者，中位年龄69.80岁，52.6%为男性。按HGI三分位数分为三组：T1（HGI ≤ ?3.92，n = 749）、T2（?3.92 < HGI ≤ 0.14，n = 749）和T3（HGI > 0.14，n = 749）。与低HGI组相比，高HGI组患者高血压和糖尿病患病率更高，胰岛素、他汀类、阿司匹林、呋塞米和贝特类药物的使用率更高，HbA1c和血小板水平更高。相反，低HGI组（T1）谵妄发生率更高、ICU住院时间更长、心率更快、FPG和白细胞计数更高，格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分更低。
3.2 HGI与PSD的关联
以T2组为参照，Logistic回归分析显示：在未调整模型（Model 1）中，HGI每增加一个单位，PSD风险降低14.5%（OR = 0.855，95% CI：0.782–0.931，p < 0.001）；调整性别和年龄后（Model 2），HGI每增加一个单位，PSD风险降低13.3%（OR = 0.867，95% CI：0.779–0.961，p = 0.007）；进一步调整潜在混杂因素后（Model 3），该负相关不再具有统计学显著性（OR = 0.887，95% CI：0.757–1.034，p = 0.130）。将HGI作为分类变量分析时，T1组在三个模型中均与PSD风险显著升高相关，Model 3中T1组PSD风险较T2组升高69.7%（OR = 1.697，95% CI：1.210–2.386，p = 0.002）。
3.3 非线性关系
RCS分析显示HGI与PSD风险之间存在显著非线性关联（总体关联p < 0.001，非线性p = 0.008）。通过两段式Logistic回归模型识别出拐点位于HGI = ?0.11。当HGI < ?0.11时，HGI每增加一个单位，PSD风险降低30.9%（OR = 0.691，95% CI：0.554–0.859，p < 0.001）；当HGI > ?0.11时，结果无统计学显著性（OR = 0.976，95% CI：0.843–1.125，p = 0.745）。
3.4 HGI对PSD风险的增量预测价值
将HGI加入基于SAPSII的预测模型后，AUC从0.696提升至0.706（ΔAUC = 0.010，p < 0.001），净重分类指数（NRI）为0.3105（p < 0.001），综合判别指数（IDI）为0.0139（p < 0.001），均具有统计学显著性，表明加入HGI有助于改善模型对PSD高危患者的重分类能力。
3.5 亚组分析
按年龄、性别、高血压、糖尿病、脓毒症和有无创机械通气进行亚组分析。结果显示，在老年卒中患者中，低HGI与PSD风险的关联更为明显；男性和女性中均观察到低HGI与PSD风险之间的关联；无论是否存在高血压、脓毒症或糖尿病，低HGI患者均较参照组表现出更高的PSD风险；在接受或未接受有创机械通气的患者中，低HGI均与PSD风险升高相关，其中有创机械通气患者的风险增幅更大。交互作用分析显示所有亚组的交互作用p值均大于0.05，表明该关联在不同临床亚组间具有一致性。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，低HGI值表明实测HbA1c低于预测值，可能反映红细胞寿命缩短、糖化倾向降低或红细胞更新和清除加快。研究推测低HGI相关的葡萄糖代谢异常可能抑制胆碱能神经元活性、导致乙酰胆碱水平下降，与谵妄相关；低HGI可能伴随胰岛素代谢失调，与脑内淀粉样蛋白β代谢相关；脑作为高耗能器官依赖持续葡萄糖供应，HGI过低时短期血糖波动叠加长期血糖控制不佳可能导致神经细胞能量供应不足，造成线粒体功能障碍和乳酸堆积；此外，葡萄糖代谢紊乱可刺激免疫系统分泌促炎细胞因子，通过血脑屏障激活小胶质细胞，触发中枢炎症，损害突触功能和脑网络连接。但研究者强调上述机制主要基于既往研究推断，本研究未直接测量相关生物学通路。
研究结论为：本研究表明HGI是评估重症卒中患者ICU住院期间PSD风险的潜在辅助参考指标，HGI与PSD风险之间存在非线性关联。HGI可能有助于识别ICU住院期间可能发生PSD的卒中患者，并为代谢管理提供线索。然而，这些发现需要在前瞻性多中心队列中进一步验证。
