《Cancer Reports》：Second-Line Therapy Following Osimertinib in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer at an Academic Medical Center
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摘要专业翻译
背景：FLAURA2研究证实，与奥希替尼单药治疗相比，在转移性表皮生长因子受体突变（EGFR-mut）非小细胞肺癌（NSCLC）中，奥希替尼联合化疗可改善总生存期（OS）。值得注意的是，奥希替尼单药治疗组中仅有60%的患者在停用一线奥希替尼后接受
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背景：FLAURA2研究证实，与奥希替尼单药治疗相比，在转移性表皮生长因子受体突变（EGFR-mut）非小细胞肺癌（NSCLC）中，奥希替尼联合化疗可改善总生存期（OS）。值得注意的是，奥希替尼单药治疗组中仅有60%的患者在停用一线奥希替尼后接受了二线治疗。目的：研究人员假设，在美国学术医疗中心，接受奥希替尼单药治疗的患者中，有更高比例的患者会接受二线治疗。
方法与结果：这是一项回顾性队列研究，纳入2018年2月至2024年7月期间在美国一家学术医疗中心接受一线奥希替尼单药治疗的115例转移性EGFR突变NSCLC患者。分析包括Kaplan–Meier生存估计、log-rank检验、多变量Cox回归、Wilcoxon秩和检验和Fisher精确检验。大多数患者为女性（74%）且有从不吸烟史（69%）；50%为亚裔，93%的患者为腺癌组织学类型。所有患者一线奥希替尼的中位治疗失败时间（TTF）为25.3个月（95% CI：18.6–37.5）。TP53突变型疾病患者的中位TTF为15.7个月（CI：13.1–22.0），TP53野生型肿瘤患者为42.2个月（CI：36.9–NR）（log-rank检验，p < 0.001）。在115例患者中，66例（57.4%）停用了一线奥希替尼。其中26例（39.4%）死亡或转入临终关怀。66例患者中40例（60.6%）出现疾病进展并随后接受了二线治疗。
结论：在本机构中，仅有61%的转移性EGFR突变NSCLC患者在奥希替尼治疗后接受了二线治疗，与FLAURA2对照组中的二线治疗率相似。
论文解读文章
一、研究背景与目的
FLAURA2临床试验证实，在转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药治疗可显著改善总生存期（OS）。然而，该试验受到的一项批评是，其奥希替尼单药治疗对照组中仅有60%的患者（91/151）在停用一线奥希替尼后接受了二线治疗，这引发了对该对照组是否准确反映真实世界临床实践、以及其结果是否适用于美国学术医疗中心的质疑。既往多项真实世界研究显示，不同地区和机构在疾病进展后的治疗实践存在显著差异：一项意大利研究报告仅有56%的患者在一线奥希替尼进展后接受二线治疗；一项欧洲多中心回顾性研究显示该比例仅为42%；而一项美国大型回顾性研究显示为56%。然而，尚不清楚FLAURA2对照组的二线治疗率是否与美国的学术医疗中心实践一致。研究人员假设，美国学术医疗中心中接受一线奥希替尼治疗的患者会有更高比例接受二线治疗，并为此开展了本项回顾性队列研究，旨在确定一线奥希替尼后接受二线治疗的患者比例，同时报告该队列的生存数据，并探讨临床人口学和遗传学变量对结局的影响。
二、研究设计与方法概述
这是一项在美国威尔康奈尔医学院/纽约长老会医院开展的回顾性队列研究，纳入2018年2月至2024年7月期间在该机构接受一线奥希替尼单药治疗的115例转移性EGFR突变NSCLC患者。研究人员从病历中提取前三线治疗的临床、人口学、遗传学及治疗数据，数据截至于2025年1月3日。所有患者均接受基于二代测序（NGS）的突变谱分析，仅6例因组织有限采用快速靶向聚合酶链反应（PCR）检测。TP53变异致癌性数据来自OncoKB数据库v7.3。统计方法包括描述性统计、Wilcoxon秩和检验、Kaplan–Meier生存估计、log-rank检验、Fisher精确检验和多变量Cox回归分析。针对16例（13.9%）存在至少一个缺失协变量的患者，研究人员采用链式方程多重插补（MICE）处理缺失值，并同时提供完整病例分析模型作为参考。研究经威尔康奈尔医学院机构审查委员会（IRB）批准，患者知情同意获豁免。
三、研究结果
3.1 研究人群特征
研究人员通过机构数据库识别出258例2018年2月至2024年7月期间在该机构评估的转移性EGFR突变NSCLC患者，经排除后最终纳入115例可评估患者。患者中位确诊年龄为69岁（范围42–94岁）。大多数患者为女性（74%）、有不吸烟史（69%）、腺癌组织学类型（93%）；50%为亚裔，37%在确诊时存在中枢神经系统（CNS）受累，54%携带L858R突变，46%携带外显子19缺失。59%的患者体能状态良好（ECOG 0–1），23%体能状态较差（ECOG≥2）。48%的患者在确诊时经NGS检测存在并发TP53突变，其中87%为可能致癌突变。TP53突变型患者的中位年龄（65.6岁）显著低于TP53野生型患者（72.3岁）（Wilcoxon秩和检验p = 0.024）。
3.2 生存结局
所有115例患者一线奥希替尼的中位治疗失败时间（mTTF）为25.3个月（CI：18.6–37.5），数据截止时一线奥希替尼停用事件率为57.4%。接受二线治疗（n = 40）和三线治疗（n = 22）的患者，其二线和三线治疗mTTF分别为4.7个月（CI：3.4–7.1）和4.8个月（CI：2.7–7.1）。全队列中位总生存期（mOS）为42.4个月（CI：33.2–NR），数据截止时死亡事件率为36.5%。TP53突变型患者（n = 55）的mTTF显著低于TP53野生型患者（n = 54）（15.7个月 [CI：13.1–22.0] vs. 42.2个月 [CI：36.9–NR]；p < 0.001）。同样，TP53突变型患者的mOS也显著更低（29.6个月 [CI：25.3–NR] vs. NR [CI：63.5–NR]；p < 0.001）。多变量Cox回归分析显示，在控制年龄、种族、确诊时CNS疾病、吸烟状态、EGFR突变类型和TP53突变状态后，仅年龄和TP53状态对TTF和OS均保持独立显著性。TP53突变型患者相较于野生型患者的治疗失败和死亡校正风险比（HR）分别为4.69（CI：2.56–8.60，p < 0.001）和4.25（CI：1.92–9.43，p < 0.001）。
3.3 奥希替尼后接受二线治疗的患者比例
在115例患者中，57.4%（n = 66）停用了一线奥希替尼。其中39.4%（n = 26）死亡或转入临终关怀（17例死亡，9例临终关怀），60.6%（n = 40）出现疾病进展并接受了二线治疗。42.6%（n = 49）在数据截止时仍继续一线奥希替尼治疗，其中20.0%（n = 23）持续治疗至少24个月。若将失访的10例患者假定为停用一线奥希替尼且未接受二线治疗，则二线治疗率降至52.6%。
3.4 年龄、体能状态与CNS受累的影响
未接受二线治疗的患者中位年龄（IQR）为77.7岁（70.5–82.2），显著高于接受二线治疗者的64.9岁（60.3–71.3）（Wilcoxon秩和检验p < 0.001）。体能状态良好（ECOG 0–1）的患者中62.2%接受二线治疗，而体能状态较差（ECOG≥2）的患者中该比例为47.4%，差异未达统计学显著性（Fisher精确检验p = 0.40）。在9例进展后转入临终关怀的患者中，7例（77.8%）在临终关怀开始时体能状态较差。接受与未接受二线治疗的患者在CNS疾病方面无显著差异。
3.5 TP53突变的影响
在55例TP53突变型患者中，70.9%（n = 39）停用一线奥希替尼，其中66.7%（n = 26）接受二线治疗。在54例TP53野生型患者中，40.7%（n = 22）停用一线奥希替尼，其中50.0%（n = 11）接受二线治疗。两组间二线治疗率的差异（66.7% vs. 50.0%）未达统计学显著性（Fisher精确检验p = 0.276）。TP53突变型患者在确诊时体能状态较差的比例数值上更高（29.1% vs. 18.5%），但差异无统计学意义（p = 0.262）。
3.6 奥希替尼后的二线与三线治疗
二线治疗方案最常见为化疗（72.5%）、奥希替尼联合其他药物（22.5%）、免疫检查点抑制剂（ICI）（17.5%）、血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（7.5%）和阿米万他单抗（amivantamab）（7.5%），与同期NCCN推荐一致。三线治疗方案最常见为化疗（50.0%）、奥希替尼联合或不联合其他药物（31.8%）、ICI（13.6%）和VEGF抑制剂（13.6%）。接受二线治疗的40例患者中，33例（82.5%）停用二线治疗，其中63.6%（n = 21）因疾病进展停药，22例（66.7%）继续接受三线治疗。接受三线治疗的22例患者中，19例（86.4%）停用三线治疗，其中73.7%（n = 14）因疾病进展停药。
四、讨论与结论
本研究是首个报告美国学术医疗中心奥希替尼后二线治疗实践模式的研究。出乎研究人员意料的是，在该学术医疗中心，仅有61%的转移性EGFR突变NSCLC患者在奥希替尼后接受了二线治疗，与FLAURA2对照组中的二线治疗率相似，表明FLAURA2对照组的二线治疗率与美国学术医疗中心的实践模式一致。该队列与FLAURA2队列相比，中位确诊年龄大8岁，亚裔患者少10%，女性多10%，CNS受累比例相似。未接受二线治疗的患者年龄显著更大，体能状态较差的患者接受二线治疗的比例有降低趋势。令人意外的是，有或无CNS疾病患者的二线治疗率无差异。TP53突变型患者尽管TTF和OS更差，其二线治疗率在数值上高于野生型患者（66.7% vs. 50.0%），但差异未达统计学显著性。MARIPOSA试验的事后分析显示阿米万他单抗联合拉泽替尼（lazertinib）可改善TP53突变患者的OS；TOP试验显示奥希替尼联合化疗在TP53共突变患者中较奥希替尼单药改善无进展生存期（PFS）（34.0 vs. 15.6个月）。研究人员认为，无论TP53突变状态如何，在确诊时愿意且符合条件的患者应接受化疗联合奥希替尼治疗，但需权衡联合方案使3级不良事件翻倍对生活质量的影响。本研究揭示了转移性EGFR突变NSCLC患者在一线与二线治疗之间存在令人担忧的高脱落率，且学术与社区临床实践中接受二线治疗的患者比例几乎没有差异。研究局限性包括回顾性设计、部分临床资料记录不全（如17%患者ECOG信息缺失）、单中心性质、以TTF替代PFS（两者不可直接比较）、OS多变量Cox回归事件-变量比偏低，以及确诊后遗传学数据和耐药模式信息不可靠。
研究结论：在本学术医疗中心，仅有61%的转移性EGFR突变NSCLC患者在奥希替尼治疗后接受了二线治疗，这一比例与FLAURA2对照组中的二线治疗率相似，表明FLAURA2对照组的治疗实践与美国学术医疗中心的真实世界实践具有一致性。
