《Pathology - Research and Practice》：A Seven-Gene Signature Associated with Inner Mitochondrial Membrane Protein-Defined Molecular Subtypes for Prognostic Stratification in Gastric Cancer
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摘要背景内嵴线粒体蛋白（IMMPs）参与与肿瘤发展相关的生物学事件。然而，内嵴线粒体蛋白相关基因（IMMT-RGs）在胃癌（GC）中的预后贡献和功能作用尚未被充分阐明。本研究旨在筛选胃癌中具有预后信息的IMMT-RGs，并阐明其可能的分子关联。方法我们分析了TCGA-GC和G
摘要
背景
内嵴线粒体蛋白（IMMPs）参与与肿瘤发展相关的生物学事件。然而，内嵴线粒体蛋白相关基因（IMMT-RGs）在胃癌（GC）中的预后贡献和功能作用尚未被充分阐明。本研究旨在筛选胃癌中具有预后信息的IMMT-RGs，并阐明其可能的分子关联。
方法
我们分析了TCGA-GC和GSE84426的转录组谱和临床注释数据。在TCGA-GC中，通过将胃癌组织与对照样本进行比较，获得了差异表达基因1（DEGs1）。通过单因素Cox分析鉴定出预后相关的IMMT-RGs，用于将胃癌病例分为两个分子亚型，随后确定亚型相关的DEGs2。将DEGs1与DEGs2的交集进一步纳入分析。通过单因素Cox回归、比例风险（PH）检验和LASSO回归筛选预后候选基因。根据选定基因的表达水平及其系数计算风险评分。采用单因素和多因素Cox分析临床病理因素以确定独立预后变量。使用GDSC资源研究药物敏感性。
结果
DEGs1与DEGs2的交集共产生802个基因供进一步评估。RIMS1、IGFN1、ALLC、GRIA3、KLK5、LMX1A和SLITRK4最终被纳入为预后基因。基于这7个基因构建了一个风险评分模型，并使用ROC曲线评估了胃癌1年、3年和5年生存预测。校准曲线显示，纳入独立预后因素的列线图预测与观察结果之间存在一定程度的吻合。药物敏感性分析显示，经Benjamini–Hochberg校正后，56种药物在两组风险组间的预测IC50值差异具有统计学意义（校正后P < 0.05）；其中，CCT007093、VX-702和AP24534在两组间预测IC50差异最大，因此被选为代表候选药物进行重点展示。
结论
这7个IMMP相关基因（RIMS1、IGFN1、ALLC、GRIA3、KLK5、LMX1A和SLITRK4）可能作为候选预后生物标志物，并为胃癌相关分子过程的进一步研究提供探索性线索。
引言
胃癌起源于胃黏膜上皮细胞，是消化系统发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。临床上，胃癌具有高度异质性，容易侵袭和转移，且在早期常产生较少症状[1]。中国在全球胃癌负担中占有相当大的份额，许多患者在疾病中期或晚期才得到诊断，这对生存率产生了不利影响[2]。胃致癌过程普遍被视为涉及慢性非萎缩性胃炎、肠化生、异型增生和最终恶性转化的多步骤过程。主要危险因素包括幽门螺杆菌感染、高盐或腌制食品、烟草和酒精暴露以及遗传易感性[3]。尽管治愈性治疗仍主要依赖手术，但全身化疗、靶向药物和免疫疗法现已成为多学科治疗的重要组成部分。然而，晚期疾病的疗效仍然不理想，5年生存率仍低于40%，且TNM分期 alone无法充分解释患者间的预后差异[2]。因此，需要通过生物信息学分析筛选具有潜在预后价值的候选生物标志物，从而为改善风险分层和为后续临床研究提供依据。
线粒体是真核细胞中进行氧化磷酸化和ATP生成的主要细胞器，同时还协调钙离子转运、活性氧（ROS）信号传导和凋亡过程。线粒体功能障碍可驱动肿瘤代谢重塑、凋亡逃逸和治疗耐药，从而促进侵袭和转移[4]。内嵴线粒体蛋白位于线粒体内膜，参与呼吸链组装、膜转运和信号串扰。其丰度或活性的变化可能损害线粒体稳态，并影响癌细胞的增殖、侵袭性和药物反应[5]。尽管线粒体功能障碍与胃癌进展相关，但IMMP相关基因在胃癌中的预后价值及潜在调控网络仍描述不足[6]。因此，系统评估这些基因可能有助于深入理解胃癌生物学特征，并识别具有预后或治疗相关性的标志物。在当前高通量转录组学时代，整合生物信息学建模为构建预后特征模型和为精准诊断与治疗生成假说提供了有用的框架[7]。
在本研究中，我们整合了TCGA-GC和外部GSE84426队列的转录组数据，筛选与胃癌结局相关的IMMP相关基因。我们构建并初步评估了一个风险评分模型的生存预测性能，同时探索了相关调控网络、免疫浸润和药物敏感性模式。总体目标是识别候选预后标志物，并为后续验证IMMP相关基因在胃癌中潜在作用提供探索性线索。
章节摘要
数据来源
从癌症基因组图谱（TCGA）数据库获取胃癌转录组谱，指定为TCGA-GC数据集。该数据集包含373个胃癌组织和32个对照样本。根据生存状态，将TCGA-GC患者以7:3的比例随机分为训练集（n = 244）和内部验证集（n = 104）。外部验证队列GSE84426从GEO数据库获取[8]。该数据集基于GPL6947平台，包含76个胃癌组织样本[9]。在数据清洗过程中，对存在异常值的样本进行了处理……
差异基因汇总
在TCGA-GC中，胃癌组织与对照组织的比较共识别出8,156个DEGs1，其中4,930个上调，3,226个下调（图1A）。热图可视化展示了这些DEGs1在样本间的表达分布（图1B）。GO富集分析表明，DEGs1参与胃癌相关生物学过程，代表性术语包括"免疫球蛋白复合物"、"受体配体活性"和"含胶原蛋白的细胞外基质"（图1C）。KEGG……
讨论
胃癌作为一种具有生物异质性、临床检测延迟、治疗后常复发或转移的消化系统恶性肿瘤，继续对全球造成重大负担，这些因素均阻碍了精准预后评估和个体化管理[1]。这一负担在中国尤为突出，许多病例在早期阶段后才得到诊断，5年生存率仍低于40%[2]。近期研究进一步表明，胃癌……
伦理批准和参与同意
本研究仅使用公开可用、完全匿名且无法追溯到任何个别参与者的数据，因此不需要伦理批准。
资金来源
本研究未获得公共、商业或非营利部门基金机构的任何专项拨款。
CRediT作者贡献声明
李瑶： 撰写 – 审阅与编辑、撰写 – 原稿、可视化、软件。李泽山： 撰写 – 审阅与编辑、撰写 – 原稿、可视化、验证。杨光明： 撰写 – 审阅与编辑、撰写 – 原稿、方法学、数据整理、概念设计。马婷： 撰写 – 审阅与编辑、撰写 – 原稿、可视化、数据整理、概念设计。袁礼真： 撰写 – 审阅与编辑、监督、调查研究、概念设计。万德力：
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能被视为影响本文报告的工作。
致谢
我们真诚感谢所有在本研究过程中支持帮助我们的人员和组织。没有他们的宝贵贡献，这项工作将无法完成。
利益冲突
作者声明，该研究是在不存在任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。
杨光明 | 马婷 | 李瑶 | 李泽山 | 袁礼真 | 万德力
