《Parkinsonism & Related Disorders》：Hope or Hype: novel disease-modifying treatments for Huntington disease
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摘要亨廷顿病研究正处于实验性疾病修饰疗法（DMTs）的黄金时代，这在神经退行性运动障碍领域是独一无二的。多项研究正在评估降低亨廷顿蛋白（huntingtin）的方法，使用了多种分子，包括反义寡核苷酸（ASOs）、RNA干扰疗法和小分子剪接修饰剂。与此同时，基因携带者一生中发生
摘要
亨廷顿病研究正处于实验性疾病修饰疗法（DMTs）的黄金时代，这在神经退行性运动障碍领域是独一无二的。多项研究正在评估降低亨廷顿蛋白（huntingtin）的方法，使用了多种分子，包括反义寡核苷酸（ASOs）、RNA干扰疗法和小分子剪接修饰剂。与此同时，基因携带者一生中发生的体细胞不稳定性日益被公认为一种推动临床发病和进展的致病机制，这与生殖系CAG重复扩展的已知作用并行。最近的临床试验记录了一致性的脑内亨廷顿蛋白降低，为研究人员、临床医生和患者带来了首个亨廷顿病疾病修饰疗法的全新希望。然而，有意义的临床影响对疾病进展的验证仍需在III期研究中确认，以支持首个DMT转化为临床实践。同时靶向亨廷顿蛋白和体细胞不稳定性是一种新颖的新兴治疗概念，为未来亨廷顿病的有效疾病修饰提供了额外希望。
引言
亨廷顿病（HD）是一种致命的、遗传性的神经退行性疾病，由位于4号染色体短臂的亨廷顿基因（HTT）中CAG重复扩展引起，导致亨廷顿蛋白（HTT）中出现毒性延长的多聚谷氨酰胺（polyQ）链。1, 2 HTT蛋白中的突变导致细胞毒性，引起选择性神经元死亡，尤其是在纹状体中中型多棘神经元丢失，以及皮质区域。(3) 成人的标志性运动症状是舞蹈症，常伴有肌张力障碍、帕金森综合征和姿势不稳，以及非运动症状，包括认知障碍和行为改变，如抑郁、易激惹和冷漠。(4) 流行病学研究表明，表型转化随CAG重复长度的增加而提前发生，CAG重复长度在36–39之间与不完全外显相关。1, 5, 6
目前研究和开发中的大多数亨廷顿病疾病修饰疗法（DMTs）旨在通过靶向神经元中不同生物合成阶段来减少毒性突变型HTT蛋白。1, 2 此外，HD的一个关键特征是体细胞不稳定性，即HD患者脑内可累积数十甚至数百个CAG重复扩展。全基因组关联研究已鉴定出遗传修饰因子，主要是DNA修复基因，导致CAG重复的体细胞扩展。(1) 这些发现支持重复扩展障碍领域的新兴范式：疾病进展和表型转化年龄受DNA水平体细胞不稳定性和突变型HTT蛋白毒性效应的共同影响。1, 7 在本综述中，我们提供了已进入临床开发阶段的DMT进展更新（见表1摘要）。
章节摘要
亨廷顿病—整合生物分期系统（HD-ISS）
基于HD自然史研究的数据，提出了HD的生物定义及整合分期系统（HD-ISS），以将突变基因携带者分配至不同的生活经历阶段。(8) HD-ISS整合了生物标志物、神经影像学标志物和临床评估量表数据，将HD的自然史系统化地分为四个阶段，每个阶段由里程碑式评估定义（表2）。
HD-ISS的主要用途是提供精确的数据驱动
反义寡核苷酸（ASOs）
在亨廷顿病研究中，反义寡核苷酸（ASOs）是首个进入临床开发的HTT降低疗法。ASOs是化学修饰的合成单链DNA分子，主要通过天然细胞机制发挥作用，如RNase H1介导的HTT前体mRNA和mRNA降解，从而减少HTT蛋白合成。(12) ASOs可分为非等位基因选择性、等位基因选择性和等位基因偏好性。非选择性ASOs下调野生型（wHTT）和
RNA干扰（RNAi）
RNA干扰（RNAi）策略——包括小干扰RNA（siRNA）、短发夹RNA（shRNA）和克隆人工microRNA（miRNA）——利用天然细胞通路降解mRNA，抑制翻译并降低靶蛋白水平。29, 30 与ASOs不同，ASOs在核内上游发挥作用，靶向内含子或外显子以阻断毒性mRNA的产生，而RNAi在细胞质中下游发挥作用，靶向完全剪接后的mRNA。30, 31
AMT-130是首个基于RNAi的疗法
剪接修饰剂
剪接修饰剂是可口服的小分子，能穿过血脑屏障，为ASO和RNAi疗法提供了非侵入性替代方案。它们作为分子胶发挥作用，强制将提前终止密码子纳入HTT前体mRNA中，触发无义介导的mRNA降解（NMD），从而降低亨廷顿蛋白水平。(46) 这种全身给药方式提供了更广泛的脑内分布，但存在更高的脱靶副作用风险。47, 48 该类别的首个试验研究了Branaplam重新利用
未来方向
目前的临床试验有望实现首次确认性III期研究，以支持DMTs在HD中的应用。体细胞不稳定性在HD中作用的发现开辟了新颖的互补机会，限制体细胞重复扩展的干预措施与降低HTT相结合，可能比单一策略转化为更有效且更持久的临床获益，通过防止极长CAG重复的出现及可能
炒作还是希望
最近的临床试验结果和正在进行的研究报告的新兴数据，特别是AMT-130试验，凸显了HD治疗开发中快速推进且极具前景的阶段，使该领域更接近有效的DMTs。然而，在解释和转化应用方面仍存在一些重要的注意事项和局限性，必须仔细考虑。虽然RNAi策略提供了长期HTT抑制效果的潜力，但手术的
结论
亨廷顿病在神经退行性运动障碍领域为疾病修饰提供了独特机会。对HD生物学基础的深入理解的最新进展，结合快速的技术进步，带来了前所未有的治疗格局。旨在降低突变型HTT蛋白水平的疗法是HD中首个DMTs的有力候选者。同时靶向体细胞不稳定性和降低突变型HTT负担的双重治疗策略代表了最新方法
CRediT作者贡献声明
Tiago A. Mestre：撰写——审阅与编辑、方法论、调查研究、数据整理、概念构思。Surabhi Garg：撰写——原稿、资源、调查研究
伦理声明
作者未从参与者或其法定代表处获得知情同意。本稿件是对已发表或公开数据的综述
本研究是在研究所在地遵循相关法律法规、监管框架和指南进行的。根据相关法律法规和机构指南，无需伦理委员会批准。本稿件是对已发表或公开数据的综述
利益冲突声明
? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：TAM声明因与CHDI基金会/管理委员会、Novartis、WAVE神经科学、Roche、ALN疗法和PTC疗法的咨询服务而获得个人报酬
致谢
我们感谢所有与亨廷顿病共存的个体的持久希望以及他们参与临床试验的意愿。
Surabhi Garg|Tiago A. Mestre
神经病学分科，医学部，渥太华医院，1053 Carling Avenue，渥太华，安大略省K1Y 1J8，加拿大
