《Pathology》：Preventing cancer Down Under: Australian screening guidelines for prevention of anal cancer in people living with HIV: the pathologists’ viewpoint
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肛门鳞状细胞癌（anal squamous cell carcinoma，ASCC）是一种与人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）相关的癌症，其发病率正在上升。人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus
肛门鳞状细胞癌（anal squamous cell carcinoma，ASCC）是一种与人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）相关的癌症，其发病率正在上升。人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者处于最高风险。近期证据表明，治疗前驱病变——高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）——可预防癌症发生。因此，多个国家已发布肛门HSIL筛查指南，作为降低癌症发病率的策略。在澳大利亚，澳大利亚HIV、病毒性肝炎和性健康医学学会（Australasian Society for HIV, Viral Hepatitis and Sexual Health Medicine，ASHM Health）近期发布了针对HIV感染者的指南，该指南基于HPV检测和基因分型，并对高危HPV阳性者采用液基细胞学（liquid-based cytology，LBC）作为分流工具。病理学家的角色对该工作的成功至关重要。本文阐述了推荐筛查算法的科学基础，概述了各检测组分的关键特征，包括肛门拭子采集、活检判读以及相关临床信息对加强病理学家与临床医生沟通的重要性。文中还讨论了未来发展，包括将该筛查的获益扩展到其他高危人群的可能性。
论文解读
**研究背景与意义**
肛门鳞状细胞癌（anal squamous cell carcinoma，ASCC）是一种与人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）相关的癌症，在一般人群中发病率约为每10万人年2例，但近二十年来在澳大利亚及许多国家呈显著上升趋势。人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者（people living with HIV，PLHIV）风险最高，其中男男性行为者（gay, bisexual and other men who have sex with men，GBM）亚群的ASCC风险较一般人群最高可增加107倍，这一水平已接近一般人群的前列腺癌年龄标准化发病率。其他高危人群包括既往罹患外阴癌或癌前病变的女性、实体器官移植受者以及45岁以上无HIV的GBM。绝大多数ASCC由高危型HPV（high-risk HPV，HRHPV）持续感染引起，并存在可识别的癌前病变——高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）。美国肛门癌/HSIL结局研究（ANCHOR）首次通过随机对照试验证明，筛查发现的肛门HSIL经治疗后可使肛门癌发病率降低57%。基于此，包括澳大利亚在内的多个国家相继发布筛查指南。然而，传统细胞学筛查的敏感性和特异性有限，高分辨率肛门镜（high resolution anoscopy，HRA）资源稀缺，且PLHIV中HPV感染多为一过性，如何优化筛查策略成为关键问题。为此，澳大利亚ASHM Health于2023年成立多学科委员会，制定了全球首个以HRHPV检测为主要筛查手段的肛门癌筛查指南。本文从病理学家视角阐述该指南的科学基础、检测组成及实施要点，强调病理学在筛查成功中的核心作用。
**主要技术方法**
研究人员基于悉尼2010—2017年开展的肛门癌预防研究（Study of the Prevention of Anal Cancer，SPANC）队列（617名≥35岁GBM男性，其中220名HIV阳性者），结合ANCHOR研究及多项Meta分析，对五种以HPV初筛、细胞学分流的算法进行回顾性比较。关键技术包括：肛门拭子采集行液基细胞学（liquid-based cytology，LBC）和HPV检测，采用HRHPV扩展基因分型（单独鉴定HPV16、HPV18/45，其余12种作为组合报告），以p16免疫组化辅助组织学诊断，并以HRA及活检作为参考标准评估算法的敏感性和特异性。
**研究结果**
1. 引言：该文指出，ANCHOR研究发布后全球至少八个筛查指南相继出台，但多数以细胞学为一线筛查。澳大利亚首个针对PLHIV的指南于2025年3月发布，首次推荐基于HRHPV初筛联合细胞学分流的模式。
2. 筛查算法：开发与实施：研究人员综合比较了细胞学、HRHPV检测、部分基因分型及联合检测。肛门细胞学检测HSIL的敏感性为81%，但特异性仅62%；HRHPV检测敏感性达92%，特异性更低（42%）。单独使用HPV16/18分型会漏诊大量HSIL。联合检测（细胞学+HPV）相较HPV单独检测无额外获益。基于SPANC数据的事后分析显示，最优化算法为：HPV16阳性者直接转诊HRA；非16型HRHPV阳性者若细胞学为HSIL/可能HSIL（PHSIL）则转诊；若非16型HRHPV持续12个月且基线细胞学异常，也建议转诊。该算法的HSIL预测敏感性为96%，特异性为49%，约59%的筛查者需转诊HRA。全基因分型至关重要，因非16型HRHPV感染常为一过性，而HPV16最易持续存在，且与ASCC相关性最强（HIV阳性者中67%、HIV阴性者中86%由HPV16引起）。筛查间隔方面，SPANC中HSIL年进展率极低（0.224/100人年），但仍需更多随访数据支持。采样时需使用Dacron或植绒拭子，置于液基细胞学保存液中，样本不满意率应低于5%。目前缺乏Medicare资助是实施的主要障碍。
3. 筛查结果的管理与治疗：异常筛查结果转诊HRA，HRA为门诊操作，需应用5%醋酸和卢戈碘液识别可疑病变并活检。澳大利亚具备资质的HRA操作者少于十人，仅分布于四个州。HSIL治疗方式包括电灼、激光、射频消融及局部外用药物，但复发/持续率超过50%，需按慢性病框架管理。若细胞学提示HSIL而活检仅为低级别或阴性，需警惕漏诊，建议间隔后复查并加强多学科讨论。无HRA服务地区不应进行HPV或细胞学筛查，而应每年进行症状评估和肛门指检。
4. 肛门标本的组织学报告：采用下肛门生殖器鳞状上皮术语（Lower Anogenital Squamous Terminology，LAST）统一报告。低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）对应productive感染，可进一步分为外生型（E-LSIL）和扁平型（F-LSIL）；高级别鳞状上皮内病变（HSIL）对应transforming感染，分为肛门上皮内瘤变2级（anal intraepithelial neoplasia，AIN2）和3级（AIN3），二者在致癌基因型、持续性和进展风险上存在差异。诊断困难时推荐使用p16免疫组化，阳性标准为基底向上的连续“块状”染色累及≥1/3上皮厚度，用于鉴别HSIL与良性不成熟化生、支持AIN2诊断及解决观察者间分歧。早期浸润癌——浅表浸润性鳞状细胞癌（superficially invasive squamous cell carcinoma，SISCCA）定义为完整切除、浸润深度≤3mm、水平扩展≤7mm，需准确识别以指导治疗。
**讨论与结论**
讨论指出，筛查计划的成功依赖政府及时培训大量高质量HRA操作者，否则PLHIV无法获得检测和治疗；病理学家的高质量分子、细胞学和组织学检测同样不可或缺。未来指南应扩展至其他高危人群，包括无HIV的GBM、既往HPV相关外阴癌或癌前病变女性及实体器官移植受者。当前算法特异性仍偏低，宿主细胞DNA甲基化标志物在肛门样本中显示出改善分流效能的潜力，可能优于细胞学。最后应建立登记系统以系统收集数据并确保患者连续照护。
结论：澳大利亚首个针对HIV感染者的肛门癌预防筛查指南的发布，是预防这一长期被忽视疾病的道路上迈出的第一步。这一新生筛查计划的成功取决于诸多变量，其中最关键是政府支持及时培训大量高质量HRA操作者，否则PLHIV将无法获得检测和治疗。病理学家的角色同样至关重要——没有高质量的分子、细胞学和组织学检测，就无法实现高效分流和准确诊断，计划将失败。未来应制定针对其他高危人群的筛查指南。当前检测算法性能尚可接受，但细胞学和HPV检测的低特异性仍成问题。宿主细胞DNA甲基化已被证明可提高宫颈筛查的准确性，在GBM HIV阳性者肛门样本中的初步评估结果令人鼓舞，提示其可能成为比细胞学更有效的分流检测。由于HSIL系列中的甲基化谱可按浸润风险对病变进行分层，其在筛查中的应用或可克服对不太可能进展的HSIL“过度检测”的问题。最后，应建立登记系统，系统收集数据并确保患者获得所需的连续照护。
