《Peptides》：Advances in Weight-Loss-Independent Cardiovascular Protective Mechanisms of GLP-1 Receptor Agonists
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•关键GLP-1RA心血管试验数据显示，在不同BMI组中均表现出一致的心脏保护益处。•GLP-1RAs通过多种非减重机制保护心脏•GLP-1RAs对合并CVD的肥胖患者的大部分心血管益处并不依赖于减重。•需要进一步设计良好的试验来验证这些通路，明确GLP-1受体的组织特异性作
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关键GLP-1RA心血管试验数据显示，在不同BMI组中均表现出一致的心脏保护益处。
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GLP-1RAs通过多种非减重机制保护心脏
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GLP-1RAs对合并CVD的肥胖患者的大部分心血管益处并不依赖于减重。
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需要进一步设计良好的试验来验证这些通路，明确GLP-1受体的组织特异性作用并发现新的治疗靶点。
引言
心血管病（CVD）是全球死亡和疾病负担的首要原因。根据《全球疾病负担研究2023》，2023年CVD在全球范围内造成了1915.9万例死亡（95% UI：1736.4万–2042.1万），相关伤残调整寿命年（DALYs）达4.3624亿年（95% UI：4.0128亿–4.6484亿年）。与2000年相比，CVD死亡和DALYs分别增加了31.4%（95% UI：21.3%–41.7%）和24.7%（95% UI：21.5%–24.9%）[1]、[2]、[3]。肥胖是心血管病发病机制中一个关键的可改变代谢危险因素。根据《JACC心血管统计2026报告》，肥胖不仅是CVD的直接促成因素，也是CVD发病和死亡的独立危险因素。报告强调，尽管流行病学证据强烈表明肥胖与CVD相关，且减肥手术和药物治疗等有效治疗手段也已可用，但这些治疗方式仍未得到充分利用，导致肥胖合并CVD患者的管理存在不足，并加剧了健康差距[4]。最近的研究进展，包括SELECT试验和其他大规模随机对照试验，已证明胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）可实现超过15%的临床有意义的减重。此外，这些药物已被证明能独立于血糖控制将主要不良心血管事件（MACE）风险降低20%以上[5]、[6]。这些证据已确立GLP-1RAs作为肥胖合并CVD患者综合治疗管理的基石。
GLP-1RAs的临床定位正在经历根本性转变。GLP-1的生理意义是通过肠促胰素效应的发现得以确立的。20世纪90年代初，从Gila怪物（毒蜥）毒液中分离出exendin-4，这是一种与人类GLP-1具有高度序列同源性且血浆半衰期延长的肽[7]。此后，GLP-1家族在全球范围内引起了广泛的研究兴趣。2005年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一种合成GLP-1RA，用于改善2型糖尿病（T2DM）成年患者的血糖控制，作为饮食和运动的辅助治疗。随后，这一类药物持续演进，其治疗适应症从降糖治疗扩展到超重或肥胖个体的体重管理。此外，不断积累的临床证据已证明其具有临床有意义的心血管益处，从而进一步巩固了GLP-1RAs作为肥胖合并CVD患者基石治疗方式的地位[8]、[9]、[10]。
此前普遍认为，GLP-1RAs的心血管益处主要归因于减重和改善血糖控制的间接效应。然而，越来越多的证据表明，这些益处源于独立于减重的直接心脏保护作用。尽管GLP-1RAs的心血管益处已有充分记载，但很少有综述严格评估过这些独立于减重特性的效应。本综述旨在系统综合支持GLP-1RAs对肥胖合并CVD患者产生独立于减重的心脏保护的临床证据，阐明其潜在分子机制，批判性总结现有研究的进展和争议，为未来研究提供方向，协助GLP-1RAs在这一高危人群中的精准应用，并为新型治疗靶点的开发提供理论基础。
我们系统检索了PubMed、Embase和Web of Science从数据库建库至2026年6月的文献。检索策略将药物类别和结局术语组合如下：(GLP-1 receptor agonist* OR glucagon-like peptide-1 OR liraglutide OR semaglutide OR tirzepatide OR exenatide OR dulaglutide OR albiglutide OR efpeglenatide OR lixisenatide) AND (cardiovascular OR cardioprotect* OR MACE OR endothelial OR myocardial OR atherosclerosis OR inflammation OR microcirculation)。纳入随机对照试验、心血管结局试验的Meta分析、事后分析和中介分析，以及临床、转化和临床前机制研究。两位作者独立筛选标题和摘要，分歧通过讨论解决。检索到的研究按证据等级组织，从临床试验和影像学证据，到转化生物标志物分析，再到临床前动物和细胞实验。
章节摘要
GLP-1RA：从血糖控制和减重到心血管保护
GLP-1RAs故事的起源在于对肠促胰素效应的探索。Bayliss和Starling（1902）首次证明[11]，肠黏膜释放调节胰腺分泌的化学信使。后续研究确立，口服葡萄糖引发的胰岛素分泌反应显著大于静脉葡萄糖输注，这一现象被称为肠促胰素效应，凸显了肠道在血糖调控中的关键作用。此后……
GLP-1RAs独立于减重的心脏保护作用的临床证据
GLP-1RAs的心血管结局试验（CVOTs）是CVD管理中的关键里程碑（表1）。大规模、随机、双盲、安慰剂对照临床试验不仅验证了这些药物的心血管安全性，还证明多种GLP-1RAs具有超越降糖作用的心脏保护益处。
LEADER试验[15]是首个证明GLP-1RAs心血管益处的CVOT。在该研究中，9340例患者……
GLP-1RAs独立于减重的心血管保护的分子机制
GLP-1RAs的心血管益处已在LEADER和SUSTAIN-6等大型随机对照试验中得到确立[15]、[16]。SELECT试验进一步证明Semaglutide在不伴糖尿病的已确诊CVD患者中具有降低MACE的益处[25]，表明其保护机制可能超越单纯的血糖和体重控制。来自分子、细胞、组织和器官以及临床影像学等多层次不断积累的证据已……
讨论
总之，GLP-1RAs独立于减重的心血管保护机制具有多维度、多靶点的特征，各机制之间存在交互作用和协同效应（图1）。
从临床证据级别来看，相对较强的临床证据支持内皮功能改善、动脉粥样硬化斑块消退（以cIMT和CCTA研究为代表）以及心脏结构和功能的改善。
结论
GLP-1RAs在肥胖和心血管病（CVD）患者中的心脏保护作用已得到充分证实，其潜在机制复杂、多维度、多靶点。包括LEADER、SUSTAIN-6和SELECT等心血管结局试验以及Meta分析在内的临床证据支持超越减重的心血管益处。探索性中介分析表明，估计有35%–55%的益处不能由体重变化解释，甚至……
伦理批准
本文不包含任何作者实施的人类参与者或动物研究。
CRediT作者贡献声明
Wenqi Xu：撰写——初稿，调查研究。Jiaoli Lyu：撰写——审阅与编辑，验证，调查研究。Jianmeng Ma：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化。Xia Feng：撰写——初稿，调查研究。
写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明
AI工具仅用于语言编辑；所有内容均为人工创作并经所有作者批准。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文报告的研究工作。
Jianmeng Ma|Xia Feng|Wenqi Xu|Jiaoli Lyu
