胡椒碱的提取、药代动力学及其抗关节炎潜力：一篇综合性综述

《Pharmacological Research - Natural Products》：Extraction, Pharmacokinetics and Antiarthritic Potential of Piperine: A Comprehensive Review

　　• 使用超声波和微波辅助的先进方法提取胡椒碱
• 胡椒碱缓解关节炎炎症的分子机制
• 胡椒碱对代谢酶的调节作用及其作为生物增强剂的特性
• 纳米制剂提高了胡椒碱的生物利用度和靶向效率

**引言**
传统医学系统在大量人群的健康管理中发挥着重要作用。世界卫生组织报告称，170个国家（包括中国、印度、美国、澳大利亚、日本、孟加拉国和马来西亚）都利用了传统医学。[1] 随着研究和技术的进步，草药在安全和有效性数据方面的应用也在增加。[2, 3] 来自不同草药的植物成分，如姜黄素[4]、甘草[5]、薄荷[6]、番泻叶[7]、婆罗米[8]、咖啡因[9]和胡椒碱[10]等，含有多种重要的活性成分，并展现出多种药理作用，如抗炎、抗癌和抗氧化作用。长胡椒（Piper longum）是胡椒科的一种独特灌木，[11, 12, 13] 主要生长在印度西部高止山脉、半岛地区和越南南部的炎热潮湿环境中。[14] 图1记录了主要黑胡椒（P. nigrum）的生产国家及其产量（以公吨计）。[15] 黑胡椒含有胡椒碱（PPE），这是一种具有广泛药理活性的化合物，包括抗凝血[17]、抗血小板[18]、细胞保护[19]、抗癌[11]、抗阿尔茨海默病[20]、抗帕金森病[20]、抗病毒[21]和抗疟疾[23]作用。本文介绍了先进的提取技术、胡椒碱的最新药代动力学数据，以及它对CYP3A4和P-糖蛋白等药物代谢酶的调节作用，展示了其在增强系统吸收和改变药物清除率方面的双重作用。[24] 此外，本文还阐述了胡椒碱缓解关节炎炎症的分子机制，并探讨了相关的专利、临床试验和纳米载体制剂用于炎症管理的方法，同时讨论了可扩展性、安全性和法规挑战等关键因素。此外，本文还涵盖了胡椒碱在减少毒性方面的作用。需要注意的是，胡椒碱在临床应用中存在一些重大挑战，如长期毒性问题以及有限的试验数据，这些都需要进一步的研究来改善治疗效果。

**胡椒碱的含量**
胡椒碱在长胡椒（P. longum）中的含量为4%，巴厘胡椒中为4.5%，黑胡椒（P. nigrum）中为9%。[25] 最新的提取方法包括微波辐射[26]、超声波[27]、热蒸馏[28]和索氏蒸馏[29]等现代技术（见图2）。表1比较了不同提取方法的效率、纯度和处理时间。

**提取过程**
胡椒碱的提取是在装有超声波发生器的玻璃容器中进行的。容器内装有胡椒碱粉末，固液比例为1:25至1:10，使用了丙酮、乙醇和己烷等溶剂。随后通过超声波处理，最终得到胡椒碱与溶剂的比为1:10的产物。[27] 结果显示，125瓦的超声波功率可将长胡椒粉末中的胡椒碱提取率显著提高到5.8毫克/克，而索氏蒸馏法和 batches 提取法的提取率分别为1.67毫克/克和0.98毫克/克。[27] 提取时间也从4小时大幅缩短至约18分钟。[27] 在其他实验中，使用不同浓度的1-alkyl-3-methylimidazolium（0.5至3.0摩尔/升）进行了基于离子液体的超声波提取，获得了3.577%的胡椒碱提取率。[30] 在微波辅助提取过程中，将黑胡椒样品与水共蒸馏后，然后在微波反应器中分三个阶段处理：预热（100°C）、加热（60°C）和冷却（30°C），在设定的条件下提取时间为40分钟，功率为600瓦，颗粒大小为0.5毫米，进料-溶剂比为1:20。[26] 提取物经过离心、分离和过滤后，得到5.64%的胡椒碱含量。[26]

**其他提取方法**
另一种方法是在装有蒸馏烧瓶的索氏提取器中使用油浴和顶针架进行提取。胡椒碱粉末暴露在蒸馏烧瓶中产生的新鲜冷凝溶剂中，重复蒸馏以在80°C下获得最大量的胡椒碱，每2小时取样一次。[27] 结果表明，超声波辅助提取可以缩短提取时间（18分钟）并提高提取率（5.8毫克/克）。[27] 在另一项研究中，采用了双通道索氏提取法，该方法快速且类似，将顶针放置在两个连接的蒸馏烧瓶中，使用500毫升甲醇提取12小时。所得甲醇提取物进一步用己烷/乙酸乙酯纯化，并通过丙酮/己烷混合物结晶。[29]

**相变材料辅助提取**
相变材料（PCM）辅助提取和纯化技术可提供热稳定性和高纯度产品。首先使用索氏装置用乙醇提取胡椒碱，随后冷却并通过多次重结晶用乙醇-水混合物获得胡椒碱晶体（纯度为93.4%）。[28] 纯化的胡椒碱再与膨胀石墨（EG）结合成复合材料（PPE/EG）用于提取。这种复合材料可吸收283.14 KJ/kg和192.45 KJ/kg的潜热，显示出其高效的能量储存潜力。[28]

**其他提取方法**
在另一项研究中，将干燥的黑胡椒在室温下浸泡在醋中1天，由于醋中的酸性物质，胡椒碱的提取量较高；随后通过旋转蒸发器在真空中分离出黄色绿色的胡椒碱晶体。[28] 在提取胡椒碱后，了解其药代动力学行为和生物利用度对于评估其治疗效果至关重要。

**综述要点**
迄今为止，已有许多文章总结了胡椒碱的提取方法、药代动力学和多种药理活性，包括抗炎和抗关节炎作用。然而，现有文献缺乏关于胡椒碱先进提取技术及其生物增强作用的专门研究，也没有涉及临床转化面临的挑战。为了明确展示本文的独特贡献和创新性，表2对比了本文与已发表的基准综述的内容。

**方法学**
本综述遵循了系统评价和荟萃分析的优选报告项目（PRISMA）标准[40]，文章搜索、研究纳入、数据提取和偏倚风险评估由两位独立审稿人完成。

**文献搜索策略**
文献搜索从数据库建立至今的2026年3月，通过PubMed、Embase、Scopus和Web of Science进行，使用了医学主题词（MeSH）和布尔运算符（AND和OR）。

**胡椒碱的基本信息**
胡椒碱是一种黄色结晶化合物，分子量为285.33克/摩尔。[41] 它是一种富含氮的生物碱，结构为(1-[5-[1,3-苯并二氧杂环-5-基]-1-氧代-2,4-戊二烯基]哌啶。[42] 它包含三个部分：丁二烯链、1,3-苯并二氧化物和PPE环，这些部分通过α,β-不饱和羰基连接。[42] 胡椒碱有四种异构体：chavine（顺-顺异构体）、piperine（反-反异构体）、isochavine（反-顺异构体）和isopiperine。[42]

**药代动力学的转化应用**
报告的药代动力学研究结果反映了实验设计的差异性，如剂量依赖性的非线性系统生物利用度、制剂驱动的溶解度和渗透性，以及不同灵敏度的分析方法（HPLC与UFLC–MS/MS）的使用。此外，胡椒碱经历了广泛的首过代谢，个体间的CYP3A4和UGT表达差异显著影响了系统暴露量，从而导致半衰期的广泛范围。[44]

**生物利用度增强剂**
胡椒碱本身的水溶性较低，系统生物利用度也较低[53]，但与其结合的不同制剂可显著提高其系统生物利用度。例如，与β-胡萝卜素结合可提高60%，与水飞蓟素结合提高146-181%，与(-)-Epigallocatechin-3-gallate结合提高30%，从而改善治疗效果。[54, 55, 56] 它还能提高姜黄素的生物利用度，并增强caspase-3活性，抑制细胞增殖。[57]

**关节炎的治疗**
类风湿性关节炎（RA）是一种多因素引起的关节炎症性疾病，特征为巨噬细胞浸润、滑膜增生、软骨和滑膜 lining改变、骨骼变形等，导致残疾和其他并发症。[60] 全球约有0.5%至1%的人口受此病影响，且发病率呈上升趋势。[61] 女性患RA的风险是男性的2-3倍，成年发病风险估计比男性高出3.6%。[60]

**胡椒碱的抗炎作用机制**
胡椒碱是一种天然存在的活性化合物，可通过调节炎症介质来缓解RA。例如，它抑制了FLS细胞中升高的NF-κB表达[22]，还下调了TNF-α和NF-κB信号通路，从而改善Wistar小鼠的痛风性关节炎。[68]

**纳米载体在关节炎治疗中的应用**
胡椒碱具有抗氧化和抗炎等药理活性，但由于药代动力学不良、水溶性低、剂量大和首过代谢等因素，其临床效果有限。纳米载体为解决这些药动学问题提供了新途径，能够在分子水平上递送药物，提高其临床应用效果。[99]

**专利**
关于胡椒碱及其纳米载体的最新文献表明，它们在预防、管理和治疗炎症和免疫性疾病方面具有潜在应用。展示胡椒碱及其纳米载体药理重要性的专利见表5。

**胡椒碱在减少毒性中的作用**
结果显示，10微摩尔的胡椒碱纳米颗粒对神经母细胞瘤细胞系（SH-SY5Y细胞）无毒，并通过降低氧化应激和维持线粒体膜电位来保护细胞免受百草枯引起的神经毒性。[128] 口服10毫克/公斤的胡椒碱可通过减少氧化应激、提高SOD、GSH和GPx水平来缓解Be(NO3)2（1毫克/公斤，腹腔注射）引起的毒性，从而清除ROS并稳定细胞。[128]

**临床试验**
鉴于胡椒碱在临床前研究中的良好效果，研究人员对其进行了临床试验。胡椒碱及其与姜黄素、白藜芦醇、辣椒素和胆钙化醇的组合已被用于治疗癌症、口咽吞咽困难和前列腺癌等疾病（见表6）。目前涉及的胡椒碱或胡椒碱组合的临床试验仅限于一期和二期研究。

**结论与未来展望**
尽管胡椒碱具有多种药理活性，但由于其水溶性差、生物利用度低和靶向不足，其临床应用受到限制。深入的文献研究表明，纳米技术显著改进了炎症性疾病中的药物递送方法，提高了活性化合物的药代动力学和靶向性，同时减少了副作用。

**伦理声明**
本文未涉及对人体受试者、人体数据或动物的研究。

**资助**
本工作得到了沙特阿拉伯法伊斯王大学研究生教育和科学研究理事会的支持（授权号KFU262169）。

**关于AI辅助写作过程的人工智能声明**
作者仅使用AI辅助的语言编辑工具进行语法修正和提升手稿可读性。并未使用AI工具生成、分析、解释或呈现科学数据、结果、图表或结论。所有科学内容和解释仅由作者负责。

利益冲突声明：作者声明没有利益冲突。

出版同意声明：不适用。

作者贡献声明：
Ravi Raj Pal：负责概念构思、设计、监督和 manuscript 的验证；
Aayush Bhadyaria：撰写 manuscript 的初稿；
Nipun、Ankit Dahiya、Kartikey Singh、Anunav Ashish、Balak Das Kurmi、Manish Kumar、Nagaraja Sreeharsha：负责编辑和数据收集。

作者名单：
Aayush Bhadyaria | Nipun | Ankit Dahiya | Kartikey Singh | Anunav Ashish | Balak Das Kurmi | Manish Kumar | Nagaraja Sreeharsha | Ravi Raj Pal