阿司匹林通过乙酰化HSP90AA1抑制结肠直肠癌保护性自噬的机制研究

《Cell Death & Disease》：Aspirin suppresses cytoprotective autophagy and colorectal tumorigenesis through HSP90AA1 K410 acetylation-mediated ULK1 ubiquitination and degradation

　　

摘要

结肠直肠癌（CRC）仍然是一个重大的全球健康挑战，尽管治疗手段不断进步，但其高复发率凸显了创新治疗策略的紧迫性。临床试验表明，阿司匹林治疗与癌症发生率、复发率、转移率和死亡率的降低相关，然而阿司匹林在肿瘤发生中的确切作用及其潜在机制仍未完全阐明。本研究揭示了阿司匹林通过抑制细胞保护性自噬对CRC的抑制作用。在机制上，阿司匹林增加HSP90AA1的乙酰化水平，破坏其促进肿瘤发生和保护性自噬的功能。HSP90AA1的基因缺失削弱了阿司匹林对CRC细胞的抑制作用。具体而言，赖氨酸410（K410）被确定为阿司匹林乙酰化HSP90AA1的特定位点。具有K410Q乙酰化模拟突变的HSP90AA1失去了促进肿瘤发生和保护性自噬的能力。此外，阿司匹林治疗通过K410乙酰化HSP90AA1导致其与ULK1的相互作用减弱，从而诱导自噬启动关键调节因子ULK1的泛素化和降解增强。本研究阐明了阿司匹林在抑制CRC中保护性自噬的作用，为其肿瘤抑制能力提供了新的机制见解，提示了一种针对CRC的有前景的治疗策略，即利用阿司匹林并靶向HSP90AA1乙酰化。