SMC5/6复合物的快速耗竭揭示其在防止多极纺锤体形成中的功能及与BLM解旋酶的协同作用

《Cell Death & Disease》：Loss of human SMC5/6 induces spindle multipolarity and genome stress exacerbated by BLM helicase deficiency

　　

摘要

人类SMC5/6基因组维护复合物的突变可导致多种基因组不稳定综合征，并与肿瘤发生相关。然而，SMC5/6缺陷在人类细胞中的分子后果目前仅部分已知，阻碍了我们对致病机制的更好理解。为解决这一问题，我们采用dTAG技术在一系列人细胞系中诱导SMC5或SMC6的快速缺失。虽然SMC5/6耗竭会导致所有受测细胞系中细胞增殖逐渐停止，但在p53缺陷细胞与p53功能正常细胞中观察到的分子后果截然不同。在p53缺陷的HEK293A和HeLa细胞或p53敲除的RPE1细胞中，SMC5/6耗竭展现出有丝分裂表型，表现为多极纺锤体增加和染色体异常分离。相比之下，在p53功能正常的RPE1和HCT116细胞中，SMC5/6缺失导致G1期细胞积累，从而掩盖了有丝分裂缺陷。SMC5/6缺失引起的有丝分裂表型和细胞增殖缺陷在BLM解旋酶敲除后被进一步加剧，BLM解旋酶是一种在Bloom综合征患者中发生突变的肿瘤抑制因子。相比之下，在细胞增殖试验中，SMC5/6与MUS81内切核酸酶、FANCM DNA解旋酶或PrimPol聚合酶未显示出遗传互作。综上所述，我们的数据表明，SMC5/6需要与BLM协同作用以防止多极纺锤体及相关有丝分裂缺陷的形成，从而为理解由其缺陷所引起疾病的病因提供了新的视角。