雄激素受体液-液相分离驱动胃癌发病的分子机制及联合靶向治疗策略

《Cell Death & Disease》：Androgen receptor condensates drive gastric cancer through SWI/SNF-mediated chromatin remodeling and create a therapeutic vulnerability

　　

摘要

胃癌（GC）仍是导致癌症死亡的主要原因之一，其流行病学模式提示雄激素信号通路参与其中。我们确立了雄激素受体（AR）是胃癌中的关键致癌因子，并为其治疗靶向提供了临床前验证。AR在胃癌组织中的表达显著升高，且在十个独立队列（n?=?1740）中与不良预后相关。我们证明AR在细胞和类器官模型中促进肿瘤增殖。机制上，AR通过液-液相分离（LLPS）形成生物分子凝聚体，招募switch/sucrose non-fermentable（SWI/SNF）染色质重塑复合物。该过程增强了染色质可及性并激活致癌转录程序。破坏AR凝聚体——通过删除其内在无序区域2（IDR2）或使用AR拮抗剂恩扎卢胺（Enza）进行药理学抑制——可有效抑制胃癌生长。Enza与SWI/SNF ATPase降解剂AU-15330的联合治疗在胃癌细胞系、类器官和异种移植模型中产生了显著的协同抗肿瘤效果。此外，我们开发了一种AR LLPS活性签名，可用于预后分层和潜在的治疗指导。综上所述，这些发现确立了AR相分离是驱动胃癌发病机制的基本机制，并提出同时靶向AR凝聚体和染色质重塑作为一种可转化的治疗策略。