SUV420H1耗竭抑制HPV阴性头颈鳞癌增殖与侵袭并增强抗PD-1免疫治疗敏感性

《Cell Death & Disease》：Oncogenic and immunomodulatory functions of SUV420H1 in HPV-negative head and neck squamous cell carcinoma

　　

摘要

尽管免疫治疗已问世，人乳头瘤病毒（HPV）阴性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）仍具有高发病率和死亡率，因此亟需开发新型疗法。Suppressor Of Variegation 4-20同源蛋白1（SUV420H1）是一种蛋白赖氨酸甲基转移酶，负责催化H4K20me3修饰。约35%的HPV阴性HNSCC肿瘤存在SUV420H1基因扩增/拷贝数增加。基因集富集分析（GSEA）显示，在SUV420H1过表达的HPV阴性HNSCC肿瘤中，增殖、上皮间充质转化（EMT）及免疫反应相关通路显著富集。在人类HPV阴性HNSCC细胞系中，SUV420H1的缺失导致细胞增殖、细胞周期进程及侵袭能力下降；而酶活性抑制则仅降低侵袭能力，对增殖和细胞周期进程无显著影响，表明SUV420H1同时具有催化相关和催化非相关的功能。在口腔癌细胞1（MOC1）同基因小鼠模型中，MOC1癌细胞内Suv420h1基因敲除（KO）可完全抑制肿瘤生长，并与抗PD-1免疫治疗产生协同效应。在Suv420h1敲除MOC1肿瘤的肿瘤免疫微环境（TIME）中，观察到促肿瘤的粒细胞性髓源抑制细胞（gMDSCs）显著减少，同时伴随Cxcl2表达下降及I型干扰素反应通路的富集。SUV420H1介导的H4K20me3全基因组图谱分析显示，EMT相关基因、干扰素反应基因及髓系趋化因子基因显著富集。本研究为将SUV420H1的耗竭/降解作为新型治疗策略提供了科学依据，该策略可抑制肿瘤增殖与侵袭，并增强HPV阴性HNSCC肿瘤患者（特别是存在SUV420H1基因扩增/拷贝数增加者）对抗PD-1免疫治疗的敏感性。