SIRT1在介导骨髓水肿及其与骨重塑交互中的作用

《Immunity, Inflammation and Disease》：The Role of SIRT1 in Mediating Bone Marrow Edema and Its Interface With Bone Remodeling

　　

背景：骨髓水肿（BME）是一种常见的磁共振成像（MRI）表现，其特征为液体信号增加，并与骨关节炎和股骨头坏死等疾病中的疼痛和结构恶化相关。BME的病理生理学涉及血管渗漏、炎症、微损伤、骨重塑紊乱和骨髓脂肪化增加的复杂相互作用。去乙酰化酶1（SIRT1）是一种NAD+依赖性去乙酰化酶，是骨稳态的关键调节因子，可促进成骨细胞生成、抑制破骨细胞生成并抑制骨髓脂肪组织（BMAT）形成。 材料与方法：本综述综合了现有的关于SIRT1在骨稳态中的实验、临床前和临床证据，并探讨其与BME相关机制之间的潜在关系。特别关注内皮完整性、炎症信号传导、氧化应激、骨重塑、BMAT和间充质干细胞命运。 结果：现有证据支持SIRT1功能障碍在BME发生和持续中存在生物学合理性。SIRT1活性降低可能导致血管通透性增加、炎症信号延长、氧化应激加剧、成骨细胞生成受损、破骨细胞生成增强以及骨髓脂肪化增加。尽管将SIRT1特异性与BME直接关联的证据仍然有限，但汇聚的间接证据表明，SIRT1激活可能减轻水肿的几个核心驱动因素。因此，包括白藜芦醇和NAD+前体在内的SIRT1激活剂具有潜在的治疗相关性。 讨论：SIRT1可能代表BME、炎症、血管功能障碍和骨重塑紊乱之间的机制界面。联合靶向SIRT1以及血管渗漏和炎症的策略可能提供额外的治疗潜力。然而，需要直接的病灶水平和临床证据来确定因果关系、定义治疗效果，并验证SIRT1作为预防或解决BME的靶点。

1 引言

去乙酰化酶（Sirtuins）是一类保守的NAD⁺依赖性去乙酰化酶，调节代谢、衰老、炎症和应激反应等多种细胞过程。其中，SIRT1是哺乳动物中研究最深入的之一。它通过去乙酰化组蛋白和关键转录因子（如FOXO、NF-κB、p53）调节染色质结构和基因表达，从而影响细胞衰老、凋亡、线粒体生物合成和代谢稳态。在骨组织中，SIRT1已被证明支持成骨细胞分化和功能，增强祖细胞存活，抑制破骨细胞生成，并防止年龄或应激诱导的骨丢失。近期研究也表明SIRT1通过其对骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）的作用调节骨髓脂肪化，依赖NAD⁺，并调节骨髓脂肪细胞中的代谢基因程序。

骨髓水肿（BME），有时与骨髓病变（BML）互换使用，指骨髓中液体含量增加或信号改变的影像学发现，通常在MRI上表现为T1加权像低信号和T2加权像或STIR序列高信号。尽管MRI改变提示间质液增加、血管通透性或炎症，但BME的确切组织学相关因素是异质性的，可能包括水肿、纤维化、微血管增生、炎性浸润或小梁微损伤。临床上，BME具有重要意义：它与疼痛、活动障碍相关，并且在多种疾病中可能预测进展、结构性骨损伤或加速软骨磨损。BME的原因多样，包括创伤、血管损伤、负荷过重或机械应力、炎症过程、骨关节炎变化，有时原因不明。

骨重塑是一个动态过程，通过成骨细胞、破骨细胞、骨细胞和骨髓基质细胞的协调作用不断更新骨组织。重塑平衡受机械负荷、激素信号、炎症介质、代谢状态和局部细胞微环境影响。骨髓脂肪化已成为骨髓微环境的重要组成部分；增加的骨髓脂肪组织通常与骨形成呈负相关，并与年龄或疾病相关的骨丢失有关。这种精细调节的重塑受到破坏会导致骨质减弱、骨质疏松和骨折风险升高。

鉴于这些相互关联的概念，人们越来越有兴趣了解SIRT1是否以及如何导致骨髓水肿，以及骨髓水肿如何与骨重塑相互作用。SIRT1在调节炎症、氧化应激、MSC分化和骨髓脂肪化方面的已知作用提示了与BME病因学的合理机制联系。

2 SIRT1在正常骨重塑中的作用

SIRT1通过协调成骨细胞谱系定向和功能、抑制破骨细胞生成、调节骨细胞信号传导以及将细胞能量代谢与骨骼稳态整合，成为骨重塑的中心调节因子。在成骨细胞谱系中，SIRT1通过去乙酰化和激活关键转录调节因子来促进MSC增殖和成骨分化。SIRT1还通过作用于破骨细胞前体和成熟破骨细胞来抑制NF-κB信号传导，从而抑制骨吸收。骨细胞通过调节SOST（硬骨素）参与SIRT1对骨形成的控制。能量代谢是SIRT1协调骨骼细胞行为与全身代谢状态的日益被认识的机制。

3 骨髓水肿的潜在机制

BME反映了多种重叠的病理生理机制：血管渗漏和髓内压增高、微骨折、炎症以及骨稳态破坏，包括转换、缺氧、氧化应激和骨髓脂肪化。血管功能障碍导致毛细血管渗漏，液体进入髓外间隙；微创伤和小梁微骨折常作为始发事件或继发性损伤；局部炎症反应释放细胞因子，增加血管通透性。BME常与骨转换标志物改变相关，在骨关节炎和软骨下BML中，水肿部位显示出比邻近未受影响区域更高的骨形成和吸收活性。骨髓脂肪化（BMAT）作为BME-重塑联系的中间环节，增加的骨髓脂肪会损害局部血供、降低有效氧合、改变脂肪因子分泌。

4 将SIRT1与BME或水肿样条件联系起来的证据

直接将SIRT1表达或酶活性与人类或动物BME病变联系起来的研究有限。大多数证据是间接的，建立在SIRT1在已知参与BME发病机制的细胞类型和过程中的既定作用之上。首先，SIRT1强烈影响BM-MSC的命运决定，促进成骨分化并抑制脂肪生成程序。其次，BMAT本身与水肿和不良骨重塑有机制联系。第三，SIRT1调节炎症、氧化应激和血管反应——BME病理生理学的核心机制。

5 SIRT1可能影响BME的潜在分子途径

SIRT1可通过四种关键分子途径调节骨髓水肿成分：血管/内皮完整性调节、炎症信号与氧化应激、MSC分化平衡以及代谢支持。在内皮细胞中，SIRT1通过调节eNOS、抗氧化防御和维持内皮糖萼来促进内皮健康。SIRT1去乙酰化NF-κB组分并抑制促炎细胞因子的转录，同时通过调节Nrf2、PGC-1α和FOXO家族转录因子来控制氧化应激。SIRT1促进BM-MSC的成骨分化并抑制脂肪分化，减少BMAT扩张。此外，SIRT1通过去乙酰化PGC-1α增强线粒体生物合成，支持应激下的线粒体健康。

6 治疗意义

SIRT1激活剂如白藜芦醇和NAD⁺前体是最明显的治疗策略。白藜芦醇在多种骨丢失或代谢疾病的动物模型中改善小梁骨结构、减少破骨细胞活性并增强成骨细胞分化。联合疗法靶向SIRT1以及血管渗漏和炎症可能产生累加或协同效应。然而，高剂量SIRT1激活剂可能引发不良效应，如减少小梁骨体积或增加骨吸收标志物。系统性激活SIRT1会影响许多器官，需要在骨髓/内皮中的效果与其他组织中的潜在不良作用之间取得平衡。

7 知识空白与未来方向

目前缺乏关于SIRT1在BME中作用的直接证据。主要空白包括：人类患者中BME影像学发现与SIRT1分子标志物的相关性研究缺失；缺乏结合BME影像学和SIRT1遗传操作的动物模型；SIRT1调节的时间动力学不明确；硬骨素、骨髓脂肪化和MSC代谢如何共同促成水肿尚未探索。未来研究应优先结合影像学和分子生物学，在MRI确诊BME的人类患者中进行骨髓活检以量化SIRT1表达，开发忠实再现BME的动物模型并进行SIRT1遗传操作，进行时间进程研究确定干预的最佳时机，并开展转化临床前和早期临床干预研究。