《Pancreatology》：Pathophysiology of Sarcopenia in Chronic Pancreatitis: Insights from Muscle Biopsy and Molecular Profiling
编辑推荐：
摘要背景与目的肌肉减少症是慢性胰腺炎（CP）的重要并发症，与发病率和不良预后增加有关。慢性炎症和代谢失调可能通过激活分解代谢信号通路促进骨骼肌萎缩，但其潜在分子机制尚未完全阐明。本研究调查了与CP患者肌肉减少症相关的分子通路。方法采用CT测量的L3椎体水平骨骼肌指数（SMI）
摘要
背景与目的
肌肉减少症是慢性胰腺炎（CP）的重要并发症，与发病率和不良预后增加有关。慢性炎症和代谢失调可能通过激活分解代谢信号通路促进骨骼肌萎缩，但其潜在分子机制尚未完全阐明。本研究调查了与CP患者肌肉减少症相关的分子通路。
方法
采用CT测量的L3椎体水平骨骼肌指数（SMI）对260例CP患者进行评估以判断是否存在肌肉减少症，采用亚洲族裔特异性截断值（男性＜36.5 cm2/m2，女性＜30.2 cm2/m2）。采用Luminex/ELISA法定量检测血清炎症和代谢介质。对肌肉减少症（n=10）、非肌肉减少症（n=7）和健康对照（n=6）的腹直肌活检样本进行qPCR、Western blotting、免疫组织化学和电子显微镜分析。
结果
在260例患者中（病程中位数36个月），88例（33.8%）存在肌肉减少症（平均年龄36.2±10.6岁），特发性CP为主要病因（58.5%）。肌肉减少症患者BMI显著较低（18.73±2.90 vs. 21.93±3.59 kg/m2，p<0.001），肌抑素、 activin A和TIMP升高，IGF-1降低（p<0.05）。组织学显示肌纤维横截面积减小和脂肪浸润增加；超微结构分析显示线粒体异常，包括嵴结构和脂质蓄积紊乱。肌肉减少症肌肉组织表现出IGF-1/AKT/mTOR信号通路下调（AKT2、mTOR表达降低，AKT、mTOR和p70S6K磷酸化减少），肌抑素/activin–SMAD2/3信号通路激活，FOXO3上调，MuRF1/MAFbx增加，以及自噬标志物（LC3B、Beclin-1）下调。
结论
肌肉减少症在慢性胰腺炎患者中较为常见，其特征为分解代谢信号通路激活、合成代谢通路受损、线粒体功能障碍和自噬缺陷。这些发现具有提出假设的意义，若在更大规模的机制研究中得到证实，可能有助于识别靶向靶点以减轻肌肉流失并改善预后。
引言
慢性胰腺炎（CP）是一种进行性纤维炎症性疾病，其特征为胰腺实质不可逆性损伤，导致纤维化、萎缩、钙化和导管异常[1]。这些病理变化引起胰腺外分泌功能不全（PEI）和内分泌功能失调[2]。胰腺外分泌功能不全导致消化不良、脂溶性维生素缺乏和蛋白质-能量营养不良。所有这些因素可能促进CP患者肌肉减少症的发生和发展[3]、[4]。
肌肉减少症通常是多因素性的，以骨骼肌质量、力量和功能进行性丧失为标志。虽然肌肉减少症主要发生在老年人群中，但它也可在肝硬化、癌症、CP等晚期慢性病的年轻患者中出现[5]。肌肉减少症与免疫功能受损、衰弱增加、住院率升高以及发病率和死亡率风险增加相关[6]。重要的是，最近的研究已确认肌肉减少症是多种慢性病中预后不良和术后预后不良的独立预测因子[7]
虽然衰老和慢性肝病背景下的肌肉减少症病理生理机制已被广泛研究，但其在CP中的分子基础仍知之甚少。由于慢性全身性炎症被认为是肌肉萎缩的核心促进因素，白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等几种促炎细胞因子已被认为与该过程有关。这些发现促使人们研究抗细胞因子疗法；然而，单一细胞因子阻断剂在减轻肌肉减少症方面的疗效仍不确定，提示可能存在多因素和疾病特异性的调控网络[8]、[9]、[10]、[11]。
在调节肌肉稳态的关键信号通路中，IGF-1–AKT–mTOR轴作为肌肉蛋白质合成的合成代谢驱动力，而肌抑素–Smad2/3轴则作为其分解代谢抑制因子发挥作用[12]、[13]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，通过下游效应因子4E-BP1和p70S6激酶整合营养和生长因子等环境信号来调节蛋白质合成[14]。此外，能量感应和线粒体生物发生通路也与肌肉健康有关，PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1-α）作为线粒体功能的主调节因子发挥作用[15]。上游激活因子如SIRT1和AMPKα2调节PGC-1α的表达和活性[15]。
目前关于CP肌肉减少症的文献主要探讨其临床负担，包括利用CT影像上横断面骨骼肌面积报告患病率、其与营养状况和体成分的关系，以及对住院率和手术预后的影响[16]、[17]、[18]、[19]。然而，关于检查CP患者骨骼肌组织的研究以及对驱动肌肉萎缩的分子通路的研究很少[20]。衰老和其他慢性疾病的肌肉减少症中描述的合成代谢、蛋白水解和线粒体改变是否同样存在于CP中，以及它们与慢性炎症的关系如何，目前仍不清楚。
尽管有了这些认识，CP中慢性炎症与肌肉萎缩之间的联系机制仍不清楚[16]。鉴于这一知识空白，本研究旨在通过整合循环炎症因子、肌肉组织学和超微结构分析以及在CP队列患者人体骨骼肌活检中的分子谱分析，来表征CP相关性肌肉减少症。
章节摘录
研究参与者和样本采集
这是一项在三级转诊中心开展的前瞻性观察性研究，该中心对胰腺疾病患者进行前瞻性随访。本研究按照《赫尔辛基宣言》及其后续修订版的伦理原则进行[21]，并获得机构伦理委员会批准。在获得知情书面同意后招募研究受试者。
年龄18–65岁、任何病因的慢性胰腺炎（CP）患者
人口统计学、医学、体格和饮食特征
在取得书面知情同意后，共纳入260例患者。CP患者的基线特征见表1。在研究参与者中，88例存在肌肉减少症，172例不存在肌肉减少症。其中，88例（33.8%）肌肉减少症患者平均年龄为35.0 ± 10.6岁，190例（73.1%）为男性。肌肉减少症患者的BMI显著低于非肌肉减少症患者（18.73 ± 2.90 vs. 21.93 ± 3.59 kg/m2，p<0.001），而年龄、性别
讨论
本研究发现，在慢性胰腺炎（CP）患者中，肌肉减少症的患病率为33.8%（88/260），凸显了这一人群中肌肉流失的沉重负担。肌肉减少症患者的BMI显著低于非肌肉减少症患者，提示营养状况下降与肌肉耗竭之间存在关联。然而，年龄、性别、CP病因、病程、糖尿病和脂肪泻在两组间无显著差异。这些变化
结论
慢性胰腺炎患者的肌肉减少症是一种临床上重要且多因素性的并发症，影响约三分之一的CP患者。CP肌肉减少症患者表现出肌肉结构改变，如肌纤维变小、脂肪浸润增加以及向氧化型I型纤维转变，伴有线粒体功能障碍，限制了能量产生并导致疲劳和无力。IGF-1/AKT/mTOR合成代谢通路明显受损，与此一致
伦理批准
印度全印医学科学院（All India Institute of Medical Sciences）机构伦理委员会（IEC-205/05.04.2019）批准了本研究。参与者在参与前均已给予知情同意。
作者贡献
Neelam Lohani和Sumaira Qamar对本研究做出了同等贡献，包括概念构思、方法学、数据收集、分析和手稿撰写。Deepika Verma和S.S. Chauhan进行了生化和分子分析。Srikanth Gopi、Nidhi Singh和Deepak Gunjan参与了患者招募和临床数据收集。Meher Chanda Sharma进行了组织病理学评估，Uma Kanga参与了免疫学分析。Namrata Singh和Samagra Agarwal
致谢：
本研究由印度医学研究委员会以研究基金（I-1081）的形式资助给Anoop Saraya教授。Shyam S. Chauhan教授为ICMR-Dr. A. S. Paintal杰出科学家讲席。
Neelam Lohani|Sumaira Qamar|Deepika Verma|Srikanth Gopi|Nidhi Singh|Deepak Gunjan|Meher Chanda Sharma|Uma Kanga|S.S. Chauhan|Namrata Singh|N.R. Dash|Sujoy Pal|Khan IA|Samagra Agarwal|Anoop Saraya
