儿童胼胝体异常的临床特征与遗传学分析

《Pediatrics & Neonatology》：Clinical characteristics and genetic analysis of children with corpus callosum abnormalities

　　

摘要翻译：胼胝体异常（abnormalities of the corpus callosum, ACC）在儿科人群中较为常见。依据其形态学分类与患者的临床特征相关性不佳。本研究旨在分析ACC的临床及遗传学特征，并根据其属于先天性病变还是继发于其他脑部病变的改变进行分类。本回顾性研究分析了2016年8月至2022年7月期间在本机构经头颅磁共振成像（MRI）发现ACC的35名儿童及青少年的临床、人口统计学及遗传学特征。患者被分为原发性ACC（先天性病变）和继发性ACC（由围产期病变引起，如早产儿脑损伤、脑室扩大或肿块病变）。结果显示，18例患者为原发性ACC，17例为继发性ACC；继发性组中有11例（64.7%）与早产儿脑损伤相关。原发性ACC的诊断年龄早于继发性ACC（0.32 ± 0.48 对 6.73 ± 4.95，p < 0.001）。继发性ACC患者较原发性ACC患者更常出现癫痫发作（70.6% 对 33.3%，p = 0.028）。轻微异常在原发性ACC患者中显著更常见（61.1% 对 23.5%，p = 0.041）。包括核型分析、染色体微阵列分析及全外显子组测序在内的遗传学检测在21例患者中进行，其中15例为原发性ACC，6例为继发性ACC。在接受遗传学检测的21例患者中，有11例获得遗传学确诊，两组间的诊断率无显著差异。结论：对于原发性和继发性ACC患者，均需适当使用遗传学研究。癫痫发作在继发性ACC患者中更为常见，而轻微异常在原发性ACC患者中更为普遍。两组患者均具有较高的发育迟缓或智力障碍发生率。

论文主体内容解读文章：

一、研究背景与目的

胼胝体（corpus callosum, CC）是连接大脑半球的最大白质结构，儿童胼胝体异常（abnormalities of the corpus callosum, ACC）是儿科常见的神经影像学发现。传统上，ACC常依据形态学分为完全缺如、部分缺如和发育不良，然而这种形态学分类与患者的临床特征及预后相关性不佳。既往研究多关注ACC的病因分类，但较少按先天性病变与继发性改变进行区分。本研究旨在将ACC分为作为先天性病变的原发性ACC和由围产期脑损伤或产后胼胝体中继性改变导致的继发性ACC，比较两组在临床特征与遗传学诊断率上的异同，从而为临床评估和遗传学检测策略提供参考。

二、研究设计与方法

研究人员开展了一项单中心回顾性研究，纳入2016年8月至2022年7月在釜山国立大学医院行头颅MRI提示ACC的35例19岁以下患者。纳入标准要求具备充分的产前影像学资料；排除胼胝体出血、外伤性脑损伤所致胼胝体变薄以及病历资料不完整者。根据产前及产后影像学表现，将患者分为原发性ACC（先天性胼胝体病变）和继发性ACC（继发于早产儿脑损伤、脑室扩大或肿块病变的退行性改变）。当胎儿期即存在脑室扩大与ACC并存时归类为原发性；若产前及新生儿期胼胝体不突出而随访显示进行性变薄，则归类为继发性。研究人员回顾了人口统计学、产前及出生史、神经发育状态、生长参数、头围、肌张力低下、听力损害、癫痫、喂养问题、神经影像学及遗传学检测结果。发育迟缓定义为韩国婴幼儿发育筛查测试或贝利婴幼儿发育量表第三版得分低于70，智力障碍定义为韩国韦氏智力量表IQ<70。遗传学检测包括核型分析、染色体微阵列分析（chromosomal microarray, CMA）、全外显子组测序（whole exome sequencing, WES）及特定基因检测。统计方法采用卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量，独立样本t检验比较诊断年龄，显著性水平设定为p<0.05。研究经釜山国立大学医院机构审查委员会批准。

三、主要研究结果

1. 临床特征比较：18例为原发性ACC，17例为继发性ACC。继发性ACC最常见原因为早产儿脑损伤（11例，64.7%），肿块病变占11.8%。原发性ACC诊断年龄显著早于继发性ACC（0.32 ± 0.48 对 6.73 ± 4.95，p<0.001）。继发性ACC患者癫痫发生率显著高于原发性组（70.6% 对 33.3%，p=0.028），而轻微异常在原发性ACC中更常见（61.1% 对 23.5%，p=0.041）。完全缺如在原发性组更常见（38.9% 对 0%，p=0.008）。两组患者在发育迟缓/智力障碍（72.2% 对 88.2%）、肌张力低下、听力损害、喂养问题、重大异常及生长参数方面差异均无统计学意义。

2. 遗传学诊断结果：21例患者完成至少一项遗传学检测（15例原发性，6例继发性），共11例获得明确遗传学诊断，总诊断率为52.4%。原发性组诊断率为53.3%，继发性组为50.0%，差异无统计学意义（p=1.000）。亚组分析显示，CMA在原发性组和继发性组的诊断率分别为30.8%和16.7%（p=1.000），WES诊断率分别为66.7%和50.0%（p=1.000），特定基因检测仅继发性组1例阳性。核型分析未检出异常。确诊病种包括Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim综合征、Kabuki综合征、对称性皮肤褶皱先天性1型、Hiatt-Neu-Cooper神经发育综合征、Miller-Dieker综合征、Wolf-Hirschhorn综合征、1q41-q42缺失综合征、Noonan综合征5型及先天性肌强直性营养不良1型。

3. 特殊病例讨论：研究中2例Wolf-Hirschhorn综合征患者分类不同，其中1例因胎儿期即存在脑室扩大且新生儿期胼胝体厚度正常、后出现进行性变薄而被归类为继发性ACC。1例Kabuki综合征患者因新生儿期MRI证实存在典型脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia, PVL），ACC极可能继发于PVL而归入继发性组。这些病例凸显了产前及新生儿期影像学在分类中的关键作用。

四、讨论与结论

本研究发现继发性ACC的癫痫发生率高于原发性ACC，但难以区分是ACC本身还是潜在的早产儿脑损伤导致癫痫风险升高，需要更大样本的前瞻性研究加以阐明。两组均存在高比例的发育迟缓/智力障碍（原发性72.2%，继发性88.2%），高于既往极低胎龄新生儿神经发育损害的综合患病率（29%），直接比较可能因研究对象构成差异而不准确。轻微异常的识别对遗传学检测的决策具有重要意义——继发性ACC患者可能因既往病史而被忽略潜在的遗传病因，当临床出现细微的面部特征或干预后仍无明显进展的发育迟缓时，应积极考虑遗传学检测。本研究的遗传学诊断率在两组间无显著差异，提示无论原发性还是继发性ACC，适当使用遗传学检查均有必要。由于队列较小且异质性较高，研究尚不能提供预后线索，未来需随访儿童ACC患者的发育轨迹。研究获釜山国立大学医院2025年临床研究基金资助。