小胶质细胞去泛素化酶CYLD通过IKKβ去泛素化激活NF-κB/NLRP3信号通路驱动阿尔茨海默病神经炎症与神经元焦亡

《Cell Death Discovery》：Modulation of IKKβ deubiquitination dynamics by CYLD links microglia-neuron crosstalk to be involved in Alzheimer’s disease

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，目前治疗选择有限。小胶质细胞介导的神经炎症在其发病机制中起着关键作用。取决于微环境，激活的小胶质细胞可表现为促炎或抗炎表型。既往研究表明，消融小胶质细胞中的 NF-κB 激酶亚基 β 抑制物（IKKβ）可抑制炎症激活和 β-淀粉样蛋白（Aβ）积累，但潜在的机制尚不清楚。本研究中发现，在 AD 小鼠模型中 IKKβ 表达显著上调，而其泛素化水平则显著降低。柱状瘤抑制蛋白（CYLD）被鉴定为一种去泛素化酶，可移除 IKKβ 上的 K48 和 K63 连接的多聚泛素链。CYLD 敲低降低了 IKKβ 表达，减弱了促炎细胞因子的分泌，减轻了神经元凋亡，最终改善了 AD 小鼠的认知功能。机制上，CYLD 消融增强了 IKKβ 泛素化，减弱了 NF-κB 信号传导，并促进了与组织修复相关的小胶质细胞极化。一致地，直接敲除小胶质细胞中的 IKKβ 抑制了 NLRP3 炎症小体激活和促炎细胞因子产生，进而抑制了神经元焦亡。综上所述，我们的发现确立了小胶质细胞 IKKβ 在 AD 进展期间的神经炎症中发挥重要作用，并提示靶向小胶质细胞中 IKKβ 的去泛素化可能是 AD 的一种新型治疗策略。

本研究确定了阿尔茨海默病（AD）中一种此前未被认知的机制，表明小胶质细胞去泛素化酶 CYLD 通过双重 K48 和 K63 去泛素化稳定 IKKβ，从而激活 NF-κB–NLRP3 信号传导，随后通过产生促炎细胞因子驱动神经元炎症和焦亡。