MEGPNM：多尺度边缘感知图注意力网络与混合池化预测非肽类大环化合物膜通透性

《Communications Chemistry》：MEGPNM as a multiscale edge-aware GAT network with hybrid pooling predicting permeability of non-peptidic macrocycles

　　

非肽类大环化合物是靶向难成药靶点的有吸引力的治疗候选分子，同时仍提供实现口服暴露的途径。然而，由于这类分子具有构象灵活性并可表现分子变色龙行为，预测其膜通透性仍然困难。这些特性使通透性预测极具挑战，因此需要大环化合物特异性的模型。在本研究中，研究人员提出了MEGPNM用于通透性预测。该方法利用多层边缘感知图注意力，并引入了跳跃知识（Jumping Knowledge，JK）。研究人员在来自非肽类大环化合物膜通透性数据库（Non-peptidic Macrocycle Membrane Permeability Database，NPMMPD）的平行人工膜渗透性测定（Parallel Artificial Membrane Permeability Assay，PAMPA）数据集上评估了MEGPNM，并将其与基于指纹的机器学习基线和代表性深度学习模型进行基准比较，取得了最优性能。此外，注意力分析突显了与通透性相关的重复结构基序，为通透性引导的大环化合物优化提供了实用线索。研究人员还发布了一个网络服务器，用于快速通透性预测和结构可视化，以支持早期筛选。

该研究聚焦非肽类大环化合物的膜通透性预测。药物发现过程漫长且昂贵，许多疾病相关靶点因结合位点平坦、浅表或呈沟槽状而被视为“难成药”，传统小分子和生物大分子各有局限。大环化合物可通过限制构象高亲和力结合难成药靶点，且约30%–40%的大环药物兼具口服生物利用度，因此具有重要治疗潜力。然而，非肽类大环化合物构象灵活，受环张力、分子内氢键和跨环相互作用影响，并可能表现“分子变色龙”行为，使其膜通透性预测非常困难。现有深度学习模型多面向环肽，标准图神经网络（Graph Neural Network，GNN）因领域偏移难以泛化到该化学空间；Multi_DDPP虽整合环肽和大环化合物数据，但仅限定性分类，缺乏定量回归指导。Feng等构建了非肽类大环化合物膜通透性数据库（NPMMPD），为建立专用预测模型提供了数据基础。为此，研究人员提出了MEGPNM，一个面向非肽类大环化合物的增强图神经网络模型，结合多层边缘感知图注意力、跳跃知识融合和门控混合池化，在多个数据划分和验证条件下实现了优于17种基线方法的预测性能，并通过注意力分析提供可解释的结构线索，同时部署了公开网络服务器，对早期筛选和大环化合物优化具有重要意义。

研究人员以RDKit将SMILES解析为分子图，节点使用110维原子特征，边使用9维键特征；构建多层边缘感知图注意力编码器，通过两条一维卷积路径提取多尺度边特征并与节点特征融合；采用跳跃知识（JK）拼接各层节点表示，经全局注意力池化得到图级向量，同时对各层输出施加均值、最大、求和池化，并用门控机制自适应融合多尺度池化特征；最终由多层感知机回归预测