《Hypertension Research》：Association between current heated tobacco product use and incident hypertension: A nationwide real-world cohort study
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背景： 吸烟是包括高血压在内的心血管疾病的重要可改变危险因素。近年来，加热烟草制品（heated tobacco products, HTPs）在全球范围内的使用迅速增加，但其长期心血管安全性证据仍然有限。本研究利用日本大规模全国性真实世界数据库，探讨当前HT
背景： 吸烟是包括高血压在内的心血管疾病的重要可改变危险因素。近年来，加热烟草制品（heated tobacco products, HTPs）在全球范围内的使用迅速增加，但其长期心血管安全性证据仍然有限。本研究利用日本大规模全国性真实世界数据库，探讨当前HTP使用与高血压发病风险之间的关联。
方法： 本研究使用DeSC数据库（DeSC Healthcare, Inc.，日本东京），该数据库整合了行政索赔数据、年度健康检查记录、生活方式问卷信息及移动健康（mHealth）应用程序使用数据。研究人员纳入2021至2025年间完成详细吸烟问卷、基线无高血压且具有随访数据的48,817名个体，经排除后最终纳入30,979名参与者。根据基线吸烟状态将参与者分为五组：从不吸烟者、当前HTP使用者、当前卷烟吸烟者、双重使用者及既往吸烟者。采用多项逻辑回归估计倾向评分，通过逆概率加权（inverse probability of treatment weighting, IPTW）调整基线混杂因素，并使用IPTW加权修正泊松回归模型评估吸烟状态与高血压发病的关联。
结果： 在平均1021±214天的随访期间，从不吸烟者中989人（5.1%）、当前HTP使用者中132人（8.2%）、当前卷烟吸烟者中127人（9.3%）、双重使用者中81人（8.2%）及既往吸烟者中691人（9.0%）发生高血压。与从不吸烟者相比，当前HTP使用者（相对风险[relative risk, RR]，1.23；95%置信区间[confidence interval, CI]，1.01–1.50）、当前卷烟吸烟者（RR，1.28；95% CI，1.05–1.57）、双重使用者（RR，1.47；95% CI，1.08–2.01）及既往吸烟者（RR，1.17；95% CI，1.05–1.30）的高血压发病风险均显著升高。亚组分析未观察到显著的交互作用。
结论： 在日本大型真实世界队列中，当前HTP使用与高血压发病风险升高相关。该发现表明当前HTP使用者状态与高血压发病存在关联，但并不能确立HTP暴露的因果效应。未来需要开展包含既往及累积烟草暴露详细信息的进一步研究，以阐明HTP使用相关的长期心血管风险。
论文解读
一、研究背景与问题提出
吸烟被广泛认为是包括高血压、冠状动脉疾病、卒中、慢性肾脏病及心力衰竭在内的心血管疾病的重要可改变危险因素。传统卷烟通过尼古丁暴露、氧化应激、内皮功能障碍、慢性炎症及交感神经系统激活等多种机制导致血压升高和动脉粥样硬化进展。近年来，加热烟草制品（heated tobacco products, HTPs）在全球范围内的使用迅速增加，日本是全球HTP使用率最高的国家之一。HTPs通过加热加工烟草而不燃烧的方式产生含尼古丁的气溶胶，常被宣传为比传统卷烟危害更低的减害产品，并被作为减害产品推广。然而，关于其长期心血管安全性的证据仍然有限。既往实验研究表明，HTP暴露可能诱导动脉僵硬度增加、内皮功能障碍、氧化应激及自主神经失衡。欧洲心脏病学会已对包括电子烟和HTPs在内的非燃烧尼古丁产品的心血管安全性提出关切，强调不应将其视为传统卷烟的无害替代品。
尽管对HTPs心血管效应的担忧日益增加，但将HTP使用与高血压发病关联的流行病学证据仍然稀缺。Hu等人近期在一项日本职业队列中报告HTP使用者和双重使用者发生高血压的风险增加，但其研究结果来源于职业人群，来自大规模真实世界数据库的证据仍然有限。此外，很少有研究整合健康检查数据、索赔数据、生活方式信息和数字健康相关信息来全面评估这一关联。因此，利用日本DeSC数据库这一大型全国性真实世界数据库，研究人员调查了基线无高血压个体中吸烟状态与高血压发病之间的关联。
二、研究设计与主要结论
研究人员利用DeSC数据库（DeSC Healthcare, Inc.，日本东京），该数据库为日本行政索赔和健康检查数据库，包含约1250万个体，涵盖国民健康保险、健康保险协会及后期高龄者医疗制度三类健康保险者的数据，其整体年龄分布与日本一般人群相似。数据库整合了行政索赔数据、年度健康检查记录、生活方式问卷信息及移动健康（mHealth）应用程序使用数据。研究人员初步识别了2021至2025年间完成详细吸烟问卷的48,817名个体，经排除基线实验室数据缺失、血压测量缺失、基线已患高血压、随访血压测量缺失或无随访健康检查数据者后，最终纳入30,979名参与者。根据基线吸烟状态将参与者分为五组：从不吸烟者、当前HTP使用者、当前卷烟吸烟者、双重使用者及既往吸烟者。高血压定义为收缩压≥140 mmHg、舒张压≥90 mmHg或使用降压药物。主要结局为随访期间的高血压发病，定义为随访健康检查中血压升高或通过索赔数据识别到的降压药物启用。
研究结果显示，在平均1021±214天的随访期间，从不吸烟者中989人（5.1%）、当前HTP使用者中132人（8.2%）、当前卷烟吸烟者中127人（9.3%）、双重使用者中81人（8.2%）及既往吸烟者中691人（9.0%）发生高血压。在IPTW加权修正泊松回归分析中，当前HTP使用者发生高血压的风险显著高于从不吸烟者（RR，1.23；95% CI，1.01–1.50）。同样，当前卷烟吸烟者（RR，1.28；95% CI，1.05–1.57）、双重使用者（RR，1.47；95% CI，1.08–2.01）及既往吸烟者（RR，1.17；95% CI，1.05–1.30）的风险也显著升高。亚组分析按年龄、性别、体质指数（body mass index, BMI）、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）、心血管疾病史、卒中史及mHealth应用程序使用进行分层，各亚组点估计值均高于1.0，但部分95% CI包含1.0，未观察到任何亚组变量的显著交互作用。该研究证实并扩展了Hu等人在独立的大规模真实世界数据库中的发现，为当前HTP使用与高血压发病的关联提供了额外的流行病学证据。
三、关键技术方法
研究人员采用的主要技术方法包括：第一，利用DeSC数据库这一整合行政索赔数据、年度健康检查记录、生活方式问卷信息及mHealth应用程序使用数据的大型全国性真实世界数据库，该数据库涵盖约1250万日本个体，年龄分布与日本一般人群相似；第二，通过多项逻辑回归估计五个烟草使用组的倾向评分，并计算稳定化IPTW权重以调整基线混杂因素；第三，使用IPTW加权修正泊松回归模型（具有稳健标准误）评估吸烟状态与高血压发病的关联，以从不吸烟者为参照组估计相对风险（relative risk, RR）及95%置信区间（confidence interval, CI）；第四，缺失数据采用链式方程单一插补处理；第五，进行预设亚组分析及多项敏感性分析，包括对IPTW后残余不平衡协变量的额外调整、随访时长的额外调整、完整病例分析及基于索赔的更严格高血压定义分析。
四、研究结果
研究人群： 最终分析纳入30,979名参与者（平均年龄46.8±9.8岁；37.0%为女性），包括19,291名从不吸烟者（62.3%）、7,718名既往吸烟者（24.9%）、1,618名当前HTP使用者（5.2%）、1,360名当前卷烟吸烟者（4.4%）及992名双重使用者（3.2%）。
IPTW前基线特征： 与从不吸烟者相比，吸烟相关组参与者更可能为男性，且具有较高的BMI、腰围、收缩压和舒张压、甘油三酯、空腹血糖、糖化血红蛋白及γ-谷氨酰转移酶水平，高密度脂蛋白胆固醇水平较低。当前卷烟吸烟者和既往吸烟者较从不吸烟者年龄更大。最大标准化均差（standardized mean difference, SMD）出现在性别（最大SMD=0.703）。
IPTW后基线特征： 经IPTW后，各组间基线不平衡大幅减少，年龄、BMI、血压、合并症及药物使用的差异显著减弱。各组平均年龄约46岁，平均收缩压和舒张压分别约为115 mmHg和72 mmHg。然而，部分变量仍存在残余不平衡，最大SMD见于甘油三酯（最大SMD=0.292），生活方式相关变量中改善生活方式意愿仍存在残余不平衡（最大SMD=0.266）。
生活方式特征： 与从不吸烟者相比，吸烟相关组参与者更频繁报告自20岁以来体重增加≥10 kg、进食速度快、深夜进食、不吃早餐及经常饮酒。从不吸烟者中13.6%报告不吃早餐，而当前HTP使用者、当前卷烟吸烟者和双重使用者中分别为30.8%、31.6%和32.0%。从不吸烟者中16.0%报告经常饮酒，而吸烟相关组中超过35%。相反，经常吃零食和改善生活方式意愿在从不吸烟者中更为常见。五组间mHealth应用程序使用率相当。
主要结局： 在IPTW加权修正泊松回归分析中，当前HTP使用者（RR，1.23；95% CI，1.01–1.50）、当前卷烟吸烟者（RR，1.28；95% CI，1.05–1.57）、双重使用者（RR，1.47；95% CI，1.08–2.01）及既往吸烟者（RR，1.17；95% CI，1.05–1.30）的高血压发病风险均显著高于从不吸烟者。
亚组分析： 按年龄、性别、BMI、eGFR、心血管疾病史、卒中史及mHealth应用程序使用进行分层分析，各亚组点估计值均高于1.0，部分95% CI在样本量较小的亚组中包含1.0，未观察到任何亚组变量的显著交互作用。
敏感性分析： 对IPTW后残余不平衡协变量进行额外调整后，当前HTP使用者（RR，1.21；95% CI，1.02–1.48）、当前卷烟吸烟者（RR，1.30；95% CI，1.06–1.60）、双重使用者（RR，1.31；95% CI，1.02–1.70）及既往吸烟者（RR，1.16；95% CI，1.05–1.29）的关联仍具有统计学显著性。额外调整随访时长后，当前HTP使用者的关联减弱且未达统计学显著性（RR，1.21；95% CI，0.99–1.47），而当前卷烟吸烟者、双重使用者及既往吸烟者的显著较高风险仍然存在。完整病例分析中，当前HTP使用者的点估计值与主要分析相似，但95% CI包含1.0（RR，1.23；95% CI，0.99–1.53）。当采用更严格的高血压定义（需同时具有高血压诊断和降压药物使用）时，当前HTP使用者、当前卷烟吸烟者及双重使用者的关联均不显著，而既往吸烟者的显著较高风险仍然存在（RR，1.21；95% CI，1.06–1.38）。探索性两两比较中，当前HTP使用者与当前卷烟吸烟者、双重使用者或既往吸烟者之间，以及其他烟草使用组之间，均未观察到高血压发病风险的显著差异。
五、讨论与结论
研究人员指出，该研究的重要优势在于证实并扩展了Hu等人在日本职业队列中的发现，在独立的大规模真实世界数据库中验证了当前HTP使用与高血压发病的关联。研究采用了整合健康检查记录、行政索赔数据、生活方式问卷信息及mHealth应用程序数据的综合数据库，结局定义同时纳入随访健康检查中的血压测量和通过索赔数据识别的降压药物启用，可能改善了结局判定。此外，研究通过链式方程单一插补处理缺失数据，并使用基于多项逻辑回归的IPTW调整基线差异。
关于生物学机制，尼古丁刺激儿茶酚胺释放，导致血管收缩、心率增加和血压升高。HTP暴露也被证明可诱导氧化应激和内皮功能障碍，两者均可能导致血管损伤和高血压发展。近期实验性人体研究已证明HTP使用后血压、动脉僵硬度及血管应激标志物急性升高。临床前研究提示HTP暴露可诱导氧化应激、内皮功能障碍和炎症反应。Lyytinen等人报告HTP使用可能诱导血压和脉搏波速度升高，其程度与传统卷烟吸烟后观察到的相当。然而，该观察性研究无法区分当前HTP使用与既往可燃卷烟暴露的效应。
既往吸烟者也比从不吸烟者具有更高的高血压发病风险，这一发现可能部分反映既往烟草暴露的长期后果，但也不能排除与累积吸烟暴露及其他特征相关的残余混杂。既往研究已证明慢性吸烟导致血管重塑和动脉粥样硬化进展，导致戒烟后仍可能持续的残余心血管风险。
研究还发现，包括HTP使用者在内的吸烟相关组参与者比从不吸烟者具有更高的不良生活方式特征患病率，包括自成年早期以来显著体重增加、不吃早餐、深夜进食、进食速度快及经常饮酒，提示吸烟相关组中多种心血管危险因素聚集。重要的是，当前HTP使用与高血压发病的关联在IPTW调整人口统计学特征、生活方式因素、药物使用及心血管合并症后仍然存在，尽管部分敏感性分析中统计学显著性有所减弱。
研究人员承认以下局限性：第一，作为观察性研究，尽管使用IPTW调整了多种人口统计学、临床及生活方式相关因素，残余混杂仍无法完全排除；第二，吸烟状态仅在基线时评估，随访期间吸烟行为的变化无法评估；第三，缺乏烟草暴露的详细信息，包括卷烟吸烟的持续时间和强度、包年数、HTP使用的频率和持续时间，以及从传统卷烟转向HTP的时间，且当前HTP使用者中既往可燃卷烟吸烟的信息不可得；第四，既往吸烟者中缺乏戒烟持续时间、戒烟前使用的烟草产品类型及戒烟后体重变化的信息；第五，基于血压测量的高血压发病判定使用定期健康检查中的测量值而非重复诊室或诊室外测量，不能排除测量变异或白大衣效应导致的结果错分；第六，高血压发病的确切日期无法确定，随访时长在各参与者间存在差异；第七，研究参与者相对年轻（平均年龄46.8岁），研究结果向老年人群及具有不同人口学或社会经济特征人群的推广性可能受限。
研究结论为：在日本大型真实世界队列中，当前HTP使用者比从不吸烟者具有更高的高血压发病风险，主要IPTW加权分析中当前卷烟吸烟者、双重使用者及既往吸烟者也观察到类似关联。这些发现表明当前HTP使用者状态与高血压发病存在关联，但并未确立HTP暴露的因果效应。未来需要开展包含既往及累积烟草暴露详细信息的进一步研究，以阐明HTP使用相关的长期心血管风险。
