《Prenatal Diagnosis》：Curating the Fetal Genome: Experience of the ClinGen Prenatal Gene Curation Expert Panel (GCEP)
编辑推荐：
目的
针对快速发展的产前基因组测序领域，对基因与疾病的关联进行专业的、聚焦于产前的 curation，对于准确指导临床诊疗至关重要。
方法
一个国际性的产前基因 curation 专家小组（Prenatal Gene Curation Expert Panel
目的
针对快速发展的产前基因组测序领域，对基因与疾病的关联进行专业的、聚焦于产前的 curation，对于准确指导临床诊疗至关重要。
方法
一个国际性的产前基因 curation 专家小组（Prenatal Gene Curation Expert Panel, Prenatal GCEP）组建成立，并采用 ClinGen 框架，对据称与产前水肿（prenatal hydrops）、死产（stillbirth）或严重结构异常相关的基因进行了系统性评估。
结果
ClinGen 产前 GCEP 发布了涉及 61 个基因的 63 种疾病关系的证据总结，这些基因均表现出独特且临床严重的产前观察到的胎儿表型（prenatally observed fetal phenotypes）。
结论
ClinGen 产前 GCEP 的工作加深了研究人员对致死性和严重产前表型的理解，同时支持产前护理中的精确诊断、咨询和未来治疗策略的发展，从而填补了基因组医学中的一个空白。
论文解读文章
研究背景与问题
随着染色体微阵列分析、基因 panel、外显子组和全基因组测序等产前遗传学检测技术的革新，研究人员识别胎儿结构异常遗传病因的能力显著提高。然而，产前基因组测序的全部潜力尚未完全实现，主要挑战在于：在胎儿表型信息不完整的情况下，难以准确解读所发现变异的致病性。这限制了关于预后、复发风险和生殖选择的产前咨询准确性，也影响了围产期及新生儿临床管理的规划。具体而言，产前表型分析面临诸多困难：功能性研究匮乏、通过产前影像学评估形态异常的局限性、已知遗传病的胎儿表型可能与儿童或成人表现不同、某些表型在孕期中会演变甚至消失，以及一些致死性状况在活产婴儿中从未被观察到。因此，当前用于辅助变异解读的文献和遗传数据库主要基于儿童和成人的基因型-表型关联数据，而专门针对产前表型的基因-疾病关系知识相对薄弱。
为了解决这一关键缺口，需要系统地评估通过产前测序鉴定的遗传变异如何与胎儿表型相关联。尽管已有多个国际合作项目致力于理解和评估基因-疾病关系的证据，如 PanelApp、基因 curation 联盟（Gene Curation Coalition, GenCC）和临床基因组资源库（Clinical Genome Resource, ClinGen），但这些项目最初都高度侧重于出生后的基因型-表型关联。因此，建立一个专注于产前表型的专业 curation 体系显得尤为迫切。
研究内容与结论
为了满足对产前基因型-表型关系证据进行专门 curation 的需求，研究人员组建了一个新的 ClinGen 产前基因 curation 专家小组（Prenatal GCEP）。该小组目前专注于评估与非免疫性胎儿水肿（non-immune hydrops fetalis, NIHF）、不明原因死产以及其他具有独特产前表现的遗传病相关的基因。研究人员在此报告了该小组自2021年启动以来的标准流程、进展、挑战和经验教训，并将其与其他国际努力（包括英国基因组学公司的 PanelApp 胎儿异常 panel 和《产前诊断》杂志新设立的 curation 专栏——胎儿基因型：表型报告）进行了比较。
结论：通过多学科的努力，产前基因 curation 专家小组已经发布了与独特且临床严重的产前观察到的胎儿表型相关的63种基因-疾病关系。这项工作及时回应了产前诊断中基因组测序应用日益增长的现实需求，弥补了此前缺乏产前专项 GCEP 的不足，并通过二次 curation 补充了其他 GCEP 工作中缺失的产前特征描述，从而扩展了整个生命周期的 ClinGen 资源。
关键技术与方法
- 1.
基因列表筛选：初始的 NIHF 基因列表包含来自三个市售诊断 panel、PanelApp UK 胎儿异常 panel 及加州大学旧金山分校 NIHF 数据库的151个基因。死产基因列表则基于 OMIM 数据库检索、哥伦比亚大学欧文医学中心对246例死产的测序经验、PAGE 联盟胎儿异常 panel 的回顾以及94个心脏相关猝死易感基因，共221个基因。
- 2.
GCEP 组成与培训：成员为来自美国、加拿大、英格兰、澳大利亚和印度23个机构的临床遗传学、母胎医学、儿科学和分子遗传诊断学专家。所有新生物 curator 需参加四次会议后才能开始首次 curation。
- 3.
基因 curation 流程：遵循 ClinGen 标准化操作程序，采用定性与半定量相结合的评分系统，对基因-疾病关系的遗传学证据（最高12分）和实验证据（最高6分）进行评估，总分最高18分。最终将基因-疾病关系分类为：确凿（definitive）、强（strong）、中等（moderate）、有限（limited）、无已知疾病关系、有争议（disputed）或被反驳（refuted）。
- •
主 curation：针对未被其他 GCEP 正式 curation 过的基因，首先进行预 curation 以决定是“拆分”（splitting）还是“合并”（lumping）不同的疾病实体，随后进行完整的证据评分。
- •
次 curation：针对已被其他 GCEP 以其他生命阶段表型完成 curation 的基因，补充其产前表型信息。次 curation 总结将发送给原 GCEP，作为其 curation 总结的附录发布。
- 4.
基因优先排序策略：由协调员分配基因给联合主席和选定成员进行初步审查，根据先前 curation 工作、确证的主要产前表型报告、基因是否纳入临床可用的产前诊断 panel、是否列入英国 NHS 基因组医学服务“可能具有遗传原因的胎儿异常” panel 以及是否在《产前诊断》杂志的 FGPR 中发表等因素进行优先级排序。
研究结果
3.1 产前 GCEP 基因 curation 的当前经验
截至报告时，研究人员已在 ClinGen 网站上发布了涉及61个基因的63种基因-疾病关系。其中，31项为主 curation（29项达到“确凿”分类，2项为“中等”分类），32项为次 curation。在因声称与水肿有因果关系而被 curation 的41个基因中，有17个也与死产相关。在因声称与死产有因果关系而被 curation 的37个基因中，有20个拥有足够的支持证据。对于其余17个基因，研究人员未发现其与死产表型存在关联或分子确认的证据。
3.2 与 PanelApp UK 胎儿异常 panel 及胎儿基因型-表型报告的比较
研究人员将当前 curation 列表与 PanelApp 胎儿异常 panel 重叠的247个基因进行了比较，已发表了其中的55个。两者的 curation 结论基本一致，唯一的例外是 HYLS1 基因（与积水致死综合征相关），ClinGen 将其归类为“中等”关系，因为大多数报道病例携带复发性变异，限制了在现有 ClinGen 框架内的证据评分。此外，研究人员还将 curation 基因列表与《产前诊断》杂志发表的79篇 FGPR 进行了交叉比对，其中9篇已由产前 GCEP 在 ClinGen 网站上发表，14篇计划在未来进行 curation。
讨论与结论
讨论：产前基因 curation 面临着独特的挑战。首先，关于遗传病产前表型的可用信息仍然不完整，尤其是在儿童期确诊的新发遗传综合征的病例报告中，往往缺乏或未充分记录产前胎儿和胎盘特征。其次，一些遗传病在产前即致死，但死产发生时并非总能收集到样本进行遗传学分析，导致产前致死性遗传病的漏报。第三，生化检测等功能性 assays 在产前非常有限，而对于某些代谢性疾病，可能存在仅有生化检测结果而无分子确认的早期报告，增加了 curation 难度。
为应对这些挑战，研究人员采取了多项策略：初始阶段聚焦于表型描述清晰的 NIHF 和死产；创建了产前导向的次 curation 模式以补充已有基因的产前特征；并与骨骼疾病 GCEP、先天性代谢错误 GCEP 等其他专家组展开广泛合作。研究人员还指出，提高 curation 数量是可取的，ClinGen 联盟正在探索通过自动化实现规模化。
结论：ClinGen 产前基因 curation 专家小组的工作凸显了在产前基因组测序临床应用迅速扩大的时代，进行严谨、聚焦于产前的基因-疾病关系 curation 的关键重要性。通过系统评估与 NIHF 和死产相关的基因，产前 GCEP 解决了基因组医学中的一个重大空白：对遗传病如何在胎儿期表现的认识有限且碎片化。自成立以来，该小组在 ClinGen 强大的协作框架下，产生了大量经过 curated 的基因-疾病关系，并将产前特异的表型见解整合到更广泛的 ClinGen 生态系统中，从而直接支持更准确的产前遗传学检测解读和知情临床决策。最终，这些努力将加深对致死性和严重产前表型的理解，提高产前基因组测序的诊断准确性和临床实用性，为产前护理中的精准咨询、针对性管理和未来的治疗策略奠定基础。
