马胰岛素调节障碍相关的胰腺α细胞功能障碍

《Equine Veterinary Journal》：Pancreatic α-cell dysfunction associated with equine insulin dysregulation

　　

背景：马的胰岛素调节障碍（Insulin dysregulation，ID）的特征是胰岛素抵抗和过度的胰岛素反应，但其潜在的内分泌机制仍未完全阐明。在人类中，以胰高血糖素分泌过度为特征的α细胞功能障碍导致代谢疾病；然而，胰腺α细胞功能在马ID中的作用此前尚未被研究。

目标：研究患有中度至重度ID的马是否表现出α细胞功能障碍，其特征是空腹和餐后高胰高血糖素血症，以及与一组胰岛素调节正常（Normal insulin regulation，NIR）的马相比，餐后胰高血糖素抑制受损。

研究设计：横断面实验研究。

方法：胰岛素调节障碍的马（n=19）和NIR马（n=19）接受了180分钟七次采样的口服糖试验（Oral sugar test，OST）。在基线和餐后每30分钟测量血浆葡萄糖、胰岛素和胰高血糖素浓度，持续180分钟。空腹胰高血糖素浓度（Fasting_GLUCAGON）、胰高血糖素总曲线下面积（AUC_GLUCAGON）和餐后胰高血糖素分泌抑制作为主要结局指标。

结果：与NIR马相比，ID马在α细胞功能障碍指标Fasting_GLUCAGON（10.3（8.0–13.4）vs. 4.1（3.5–4.8）pmol/L，p<0.0001）和AUC_GLUCAGON（1351.5（1016.1–1797.7）vs. 624.7（529.8–736.6）pmol/L•min，p<0.0001）上表现出更高的几何平均值（95%置信区间）。口服糖后180分钟，ID马的几何最小二乘均值（95%置信区间）胰高血糖素浓度（6.3（5.0–8.0）pmol/L）高于NIR马的基线浓度（4.1（3.3–5.2）pmol/L），p=0.01，表明ID组餐后胰高血糖素抑制受损。

主要局限性：横断面设计和未匹配的组限制了因果推断。

结论：患有中度至重度ID的马表现出明显的α细胞功能障碍，其特征是空腹和餐后高胰高血糖素血症以及餐后胰高血糖素分泌抑制受损。这些发现将α细胞功能障碍确定为马ID的新组成部分。

胰岛素调节障碍（Insulin dysregulation，ID）是马常见的代谢异常，表现为空腹和餐后高胰岛素血症以及胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）。尽管过去十年已有大量研究，其病理生理机制仍不完全清楚。在人类中，α细胞功能障碍——表现为空腹高胰高血糖素血症、餐后胰高血糖素分泌过度以及餐后抑制不足——是导致2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）的重要机制。马ID与人类糖尿病前期在IR和高胰岛素血症方面具有相似性，但α细胞功能在马ID中的作用此前无人研究。本研究旨在明确中度至重度ID马是否存在α细胞功能障碍，并进一步分析α细胞功能与胰岛素敏感性（Insulin sensitivity，IS）及β细胞反应的关系，以深化对ID发病机制的理解。

研究人员开展了一项单中心横断面实验研究，纳入ID马和正常胰岛素调节（Normal insulin regulation，NIR）马各19匹，均来自瑞典农业科学大学研究畜群或客户拥有的马。所有马匹接受180分钟七次采样的口服糖试验（Oral sugar test，OST），测定血浆葡萄糖、胰岛素和胰高血糖素浓度，并计算空腹及餐后相关指标。主要比较两组间的α细胞功能指标，包括空腹胰高血糖素浓度（Fasting_GLUCAGON）和胰高血糖素曲线下面积（AUC_GLUCAGON），同时评估餐后胰高血糖素抑制能力。此外，利用已建立的回归模型分析IS与β细胞反应及α细胞功能之间的数量关系，并通过Spearman相关分析揭示α细胞功能与β细胞反应的相关性。

主要技术方法包括：按既往标准进行的180分钟七次采样口服糖试验；使用商业ELISA试剂盒分别测定胰岛素和胰高血糖素；采用自动生化分析仪测定葡萄糖；利用梯形法计算各指标曲线下面积；运用混合模型比较两组各时间点激素浓度差异；采用对数线性回归检验β细胞反应与IS之间、α细胞功能与IS之间是否符合双曲线关系；使用Spearman秩相关评估α细胞功能与β细胞反应的相关性。样本队列来源为瑞典农业科学大学研究畜群及客户拥有的马匹，两组均包含冰岛马和本土矮马品种。

研究结果共分四部分。3.1 研究对象：ID组体况评分（Body condition score，BCS）和颈静脉沟评分（Cresty neck score，CNS）显著高于NIR组（p<0.001），且ID组中84%的马有至少一次蹄叶炎病史，而NIR组无此病史。3.2 胰岛素敏感性、β细胞反应和α细胞功能指标的分组比较：与NIR组相比，ID组IS指数（RISQI和ISICOMP）几何均值分别降低3.1倍和10.9倍；β细胞反应指标（Fasting_INS、HOMA-β、AUC_INS/GLU）几何均值升高7.0至9.6倍；α细胞功能指标Fasting_GLUCAGON和AUC_GLUCAGON分别升高2.5倍和2.2倍，所有差异均有统计学意义（p<0.0001）。3.3 口服糖试验反应数据的分组比较：ID组在OST期间各时间点的胰岛素和胰高血糖素几何最小二乘均值均高于NIR组（p≤0.006）；尽管两组均出现餐后胰高血糖素下降，但ID组在180分钟时的胰高血糖素绝对浓度（6.3 pmol/L）仍高于NIR组空腹基线浓度（4.1 pmol/L），表明ID组餐后胰高血糖素抑制受损。3.4 胰岛素敏感性、β细胞反应和α细胞功能指标之间的关系：β细胞反应指标与IS指标呈非线性反比关系，其中ISICOMP与Fasting_INS的组合满足双曲线关系；α细胞功能指标与IS指标也呈非线性反比关系，其中RISQI与Fasting_GLUCAGON、RISQI与AUC_GLUCAGON的组合满足双曲线关系；α细胞功能指标与β细胞反应指标之间存在中度至高度的正相关（Spearman p 0.61–0.81，p<0.0001）。

讨论部分指出，本研究首次证实了马ID存在α细胞功能障碍。与人类T2DM相似，ID马的α细胞在餐后未能被充分抑制，且空腹胰高血糖素升高。然而，人类中胰高血糖素过度刺激肝糖输出导致高血糖，而马ID由于β细胞功能保留，通过高胰岛素血症维持正常血糖，因此α细胞功能障碍可能进一步驱动高胰岛素血症。机制上，α细胞胰岛素抵抗可能起关键作用。此外，健康马餐后胰高血糖素抑制延迟至120分钟才明显，可能与其适应性放牧进食模式有关。研究人员还提到，所用胰高血糖素ELISA经内部验证可靠性良好，但研究受横断面设计及未匹配性别和年龄等限制。

研究结论翻译：本研究结果表明，患有中度至重度ID的马表现出α细胞功能障碍，其特征为空腹和餐后高胰高血糖素血症以及餐后胰高血糖素分泌抑制受损。α细胞功能指标与IS之间存在的非线性反比关系将α细胞功能障碍与IR联系起来，且与β细胞功能的既定关系一致。这些数据提示，α细胞功能障碍可能通过促进胰岛β细胞过度活动，最终加剧使ID马易患蹄叶炎的高胰岛素血症。该发现显著推进了对马ID病理生理机制的理解，并凸显了以胰高血糖素调控为靶点的新治疗策略的可能性，为改善ID及其并发症的管理提供了契机。