《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Real-world efficacy, safety, and treatment continuity of fruquintinib in Japanese patients with colorectal cancer: a multicentre retrospective study
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背景：呋喹替尼最近在日本被引入作为不可切除或复发性结直肠癌（CRC）的后线治疗选择。然而，来自日本临床实践的真实世界证据仍然有限；因此，研究人员评估了呋喹替尼在日本不可切除或复发性CRC患者中的疗效和安全性。患者与方法：这项多中心回顾性研究在日本23家机构进行
背景：呋喹替尼最近在日本被引入作为不可切除或复发性结直肠癌（CRC）的后线治疗选择。然而，来自日本临床实践的真实世界证据仍然有限；因此，研究人员评估了呋喹替尼在日本不可切除或复发性CRC患者中的疗效和安全性。患者与方法：这项多中心回顾性研究在日本23家机构进行。纳入2024年11月至2025年7月期间接受呋喹替尼单药治疗的患者。主要终点为真实世界无进展生存期（rwPFS）。次要终点包括总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、相对剂量强度（RDI）和安全性。结果：在185例入组患者中，171例纳入分析。中位rwPFS和OS分别为2.5个月和5.8个月，DCR为38.1%；这些有效性结果在数值上不如FRESCO-2报告的结果。肝转移、腹膜转移和低白蛋白血症与较差预后相关。初始剂量减低与较短rwPFS独立相关，但与OS无关。治疗中出现的不良事件（TEAEs）发生在95.9%的患者中，≥3级TEAEs发生在49.1%的患者中。蛋白尿是最常见的不良事件，也是治疗调整的主要原因。基线高血压与蛋白尿发生率较高相关。结论：在日本临床实践中，呋喹替尼表现出适度的真实世界活性，且未发现新的安全性信号。然而，蛋白尿经常导致治疗调整，强调仔细的毒性管理和持续的治疗连续性对于最大化临床获益非常重要。
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球第三大常见癌症和第二大癌症死亡原因。在日本，CRC的发病率和死亡率逐年上升。尽管全身治疗不断进步，不可切除或复发性CRC仍无法治愈，治疗重点在于延长生存并维持生活质量。标准一、二线治疗包括基于氟尿嘧啶的奥沙利铂或伊立替康联合方案及分子靶向药物；后线治疗中，曲氟尿苷-替匹嘧啶（trifluridine–tipiracil）±贝伐珠单抗和瑞戈非尼（regorafenib）为既定选择。近期，高选择性口服血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）-1、-2、-3抑制剂呋喹替尼（fruquintinib）因抗血管生成活性成为新的后线治疗选择。全球III期FRESCO-2试验证实呋喹替尼可显著改善难治性CRC患者的总生存期（overall survival, OS）和无进展生存期（progression-free survival, PFS），因此于2024年9月在日本获批。然而，III期试验的患者选择严格、条件受控，其结果在常规临床实践中的普适性有限；日本患者对VEGFR抑制剂相关毒性可能更敏感，且后线抗血管生成药物序贯使用日益常见，了解呋喹替尼在真实世界中的耐受性、治疗连续性和毒性特征至关重要。但日本临床实践的真实世界证据仍匮乏。为此，研究人员开展了一项多中心回顾性研究，评估呋喹替尼在日本真实世界患者中的疗效、安全性及治疗连续性。
研究人员采用多中心回顾性队列设计，在日本23家机构开展研究，纳入2024年11月22日至2025年7月31日期间接受呋喹替尼单药治疗的不可切除或复发性CRC患者；分析集包括171例患者。主要终点为真实世界无进展生存期（real-world progression-free survival, rwPFS），次要终点包括OS、疾病控制率（disease control rate, DCR）、相对剂量强度（relative dose intensity, RDI）和安全性。生存分析采用Kaplan–Meier法，单因素和多因素分析采用Cox比例风险模型；不良事件根据不良事件常用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）5.0版分级；RDI计算为实际剂量强度/计划剂量强度×100%，计划剂量强度为每日5 mg，每28天周期用药21天。
研究结果：
患者特征：通过收集基线人口学和临床特征发现，171例患者中位年龄64岁（范围29-87），美国东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）≥2占8.2%；51.5%合并高血压，10.5%合并糖尿病；60.8%曾接受≥4线全身抗肿瘤治疗，84.2%曾接受曲氟尿苷-替匹嘧啶+贝伐珠单抗，32.2%曾接受瑞戈非尼；初始剂量5 mg/日占78.9%，中位治疗持续70天（范围2-322），12周内中位RDI为72.5%。
疗效：通过回顾性随访和影像学评估，中位随访6.0个月（95%置信区间（confidence interval, CI）5.5-8.5），中位rwPFS为2.5个月（95% CI 2.3-3.2），中位OS为5.8个月（95% CI 4.9-8.9），DCR为38.1%（95% CI 30.7-45.9）。这些有效性结果在数值上不如FRESCO-2研究中报告的数值（中位OS 7.4个月，中位PFS 3.7个月）。
安全性：通过不良事件报告和分析，任何级别治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）发生率为95.9%，≥3级为49.1%；严重不良事件为8.8%，无治疗相关死亡。蛋白尿是最常见TEAE（55%，其中≥3级22.2%），其次为疲劳（48.5%）、手足皮肤反应（hand–foot skin reaction, HFSR；43.3%）和高血压（42.7%）。因TEAE导致剂量减低和中断的比例分别为38.6%和53.8%，永久停药比例为10.5%；蛋白尿是导致治疗调整的最常见原因。
亚组分析：通过单因素和多因素Cox回归分析，腹膜转移、转移部位≥3个及低白蛋白血症（血清白蛋白<3.0 g/dl）与较短rwPFS相关；ECOG PS≥2、肝转移、腹膜转移、转移部位≥3个、原发灶未切除及低白蛋白血症与较短OS相关。初始剂量减低在多因素分析中与较短rwPFS独立相关，但与OS无关。探索性分析显示，初始剂量减低未带来一致性毒性降低，但基线高血压患者蛋白尿发生率更高。
讨论总结：本研究的疗效结局不如关键试验，可能由于真实世界患者基线条件更差、入选标准不严格（FRESCO-2排除了ECOG PS≥2、明显蛋白尿、肾功能受损或肝功能障碍患者），且本队列中位RDI低于FRESCO-2日本亚组的87.5%。初始剂量减低与rwPFS的关联可能反映适应症混杂而非剂量减低的直接不良效应，因为医生主要对基线状况差或既往治疗残留毒性患者选择减低起始剂量，而这类虚弱指标仅部分被校正协变量捕获。安全性方面，与既往研究中高血压最常见不同，本研究中蛋白尿成为最突出的毒性，可能与亚洲患者对VEGF抑制剂相关蛋白尿的易感性以及既往抗血管生成药物累积暴露有关；基线高血压与蛋白尿风险升高相关，提示治疗前后血压管理的重要性。研究局限包括回顾性设计、无对照组、影像评估间隔未预设、缓解未系统确认、12周RDI分析可能存在幸存者偏倚，且观察期较短。
研究结论翻译：呋喹替尼在日本常规临床实践治疗的患者中显示出适度的真实世界活性，未发现新的安全性信号。然而，蛋白尿频繁发生，是治疗调整的主要原因。这些发现表明，除抗肿瘤活性外，谨慎的毒性管理和持续的治疗连续性对于在这一背景下最大化呋喹替尼的临床获益至关重要。需要进一步的前瞻性研究来确定最佳剂量和剂量调整策略。
