抗坏血酸还原含轴向乙酸根配体的Pt(IV)配合物的机理研究：实验与计算工具的比较

《Chemistry – A European Journal》：Reduction Process of Pt(IV) Complexes With Axial Acetato Ligands by Ascorbic Acid; Comparison of Experimental and Computational Tools

　　

专业术语翻译的论文摘要 在本工作中，研究人员研究了多种带有两个轴向乙酸根配体的Pt(IV)配合物被抗坏血酸（AA）还原的机理。计算方法基于吉布斯-阿尔伯蒂自由能（Gibbs-Alberty free energy）的巨正则公式化表述，其中pH值作为内部热力学变量而非物质的量。这一框架能够评估依赖于pH值的速率常数，这一点至关重要，因为AA的中性形式与Pt(IV)配合物的反应相对较慢。研究人员使用两种DFT泛函（B3LYP和M06-2X），结合LANL2DZ基组估算了速率常数。为了提高精度，还采用了使用扩展基组的单点能量校正、基于NBO（自然键轨道）部分电荷进行空穴缩放改进后的PCM（可极化连续介质模型）溶剂化模型，以及考虑从气相到溶液转变的Wertz熵校正。所提出的计算方法为所有被研究的Pt(IV)配合物提供了与实验确定的还原速率良好的定性一致性，但其中一个配合物除外，它很可能通过不同的反应机理发生还原。

论文解读文章

研究背景与科学问题

铂类抗癌药物在临床应用中占据重要地位，尤其是顺铂、奥沙利铂和卡铂等Pt(II)配合物。然而，这些药物存在严重的副作用和获得性耐药等局限性。为解决这些问题，Pt(IV)配合物作为前药受到广泛关注，它们需要在细胞内被还原为具有细胞毒性的Pt(II)物种才能发挥作用。沙铂（satraplatin）是研究最深入的Pt(IV)配合物之一，但其在体内的具体还原剂仍不明确。虽然研究表明高分子量组分（如含硫醇蛋白）是主要的还原剂，但低分子量化合物如L-抗坏血酸（AA）和谷胱甘肽（GSH）的作用也备受关注。特别是，AA被认为是理想的模型还原剂，但其还原活性高度依赖于溶液的pH值，因为不同质子化形式的AA（AAH₂、AAH^-、AA^2-）具有显著不同的还原电位和反应活性。因此，本研究旨在系统地探究一系列带有轴向乙酸根配体的Pt(IV)配合物在不同质子化状态AA作用下的还原动力学，并通过理论计算与实验相结合的方法，深入理解其反应机理。

研究内容与结论

研究人员选取了七种Pt(IV)配合物，包括沙铂及其衍生物，研究了它们在三种不同质子化状态的AA（完全去质子化AA^2-、单去质子化AAH^{-、完全质子化AAH₂）作用下的还原反应。通过密度泛函理论（DFT）计算，研究人员成功模拟了从反应物到过渡态再到产物的完整反应路径。研究发现，对于这类反应，并不存在单一的过渡态结构，而是存在一族具有共同特征振动模式的过渡态。基于吉布斯-阿尔伯蒂自由能的巨正则模型，研究人员将pH值作为内部变量，计算出了与实验条件相匹配的有效pH依赖性速率常数。计算结果表明，M06-2X泛函的计算结果与实验数据吻合最佳，而B3LYP泛函则高估了反应速率。研究的重要结论是，尽管AA2-在中性pH下浓度极低，但由于其具有最低的反应活化能垒，因此是主导还原过程的主要活性物种。此外，对于配合物7，计算结果显示其在还原后AA会与Pt中心形成直接的Pt-C键，这表明其可能遵循了不同的反应机制，因此其计算出的速率常数与预期不符。}

关键技术方法

研究人员主要采用密度泛函理论（DFT）进行计算，使用B3LYP和M06-2X两种泛函，并结合LANL2DZ基组进行几何优化和频率计算。为提高精度，进行了单点能量校正，采用了扩展基组、基于NBO（自然键轨道）部分电荷的改进PCM（可极化连续介质模型）溶剂化模型以及Wertz熵校正。速率常数的估算基于艾林过渡态理论（Eyring TS theory），并利用吉布斯-阿尔伯蒂自由能的巨正则模型推导出pH依赖的有效速率常数。实验部分则采用超高效液相色谱（UHPLC）监测了在磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中Pt(IV)配合物与AA的反应进程。

研究结果概述

4.1 结构定义与原子标记：研究人员建立了统一的原子标记方案，用于分析Pt(IV)配合物在还原过程中的结构变化。轴向氧原子（O1和O2）位于反应活性侧和对侧，赤道平面的四个供体原子（Z1-Z4）保持不变。

4.2 铂配位球的几何参数：还原过程中，轴向的Pt-O1和Pt-O2键长显著伸长，尤其在过渡态（TS）中，而赤道面的Pt-Z键基本不变。这表明结构变化主要集中在轴向方向。对于配合物7，在其产物结构中发现了AA通过C'2碳原子与Pt中心的直接配位现象，暗示其可能并非通过常规的直接还原机制进行。

4.3 配合物的电子性质：通过对NBO（自然键轨道）部分电荷的分析发现，沿反应坐标，Pt原子的正电荷显著减少，证实了Pt(IV)向Pt(II)的还原。电荷转移的程度与AA的质子化状态相关，质子化程度越高，过渡态中的电荷转移越明显。配合物7在单去质子化途径中表现出异常的电核变化趋势，进一步支持其反应路径的特殊性。

4.4 质子转移参数——去质子化变体：在单去质子化途径中，一个质子从AA转移到Pt(IV)配合物的乙酸根配体上。在过渡态中，质子处于不对称位置。在产物中，质子完全转移到乙酸根上，形成乙酸。配合物7再次表现出例外，其产物中质子并未完全转移，而是与AA和乙酸根共享，导致电荷分离不完全。

4.5 质子转移参数——质子化变体：在完全质子化途径中，涉及两个质子转移过程：一个转移到乙酸根配体（O1），另一个转移到额外引入的水分子上。水分子随后形成的H₃O⁺阳离子预计会通过氢键网络将第二个质子转移到另一个乙酸根阴离子上。

4.6 反应能量分布：总体而言，与完全去质子化（AA^2-）或完全质子化（AAH₂）的AA反应通常是放能的，而与单去质子化（AAH^-）的反应则不太有利，甚至可能是微吸能的。完全去质子化的途径显示出最低的活化能垒，尽管其在中性pH下的浓度极低。M06-2X泛函通常预测出比B3LYP更高的活化能垒和更放能的反应曲线。

4.7 化学动力学：计算得到的有效速率常数显示，M06-2X泛函的结果（范围在10^-6至10^-2 s^-1）与实验观测到的数小时的反应时间尺度更为一致，而B3LYP泛函则预测了过快的反应速率。通过比较对数速率常数的平均绝对误差（MAE）和均方根偏差（RMSD），确认M06-2X-SP计算水平与实验结果匹配最佳。

4.8 还原速率的实验测定：实验表明，卡铂(IV)配合物2和奥沙利铂(IV)衍生物3的还原速度最慢，24小时内还原率不足20%。顺铂(IV)配合物5和DACH/氯化物类似物1表现出中等速率。乙二胺/氯化物配合物6和沙铂（4）在约5小时后几乎完全还原。由于色谱保留时间不足，无法测定配合物7的还原速率。

讨论与结论

本研究的结论部分指出，研究人员探索了一系列带有轴向乙酸根配体的Pt(IV)配合物可能的还原机理，考察了两种不同的反应机制——质子耦合电子转移（PCET）和外层电子转移（OSET）。由于在AA^2-参与的外层电子转移机制中发现了较低的活化能垒，尽管其中性pH下浓度极低，仍需采用侧反应的动力学模型。在选定的速率常数评估协议中，不考虑非静电贡献的M06-2X方法与实验数据拟合最佳。研究发现，对于此类还原反应，不存在单一的独特过渡态结构，通常可以定位多达10个过渡态，它们都具有对应于Pt-O1和Pt-O2键对称伸缩的特征虚频振动模式。基于此，研究人员构建了一个吉布斯-阿尔伯蒂自由能模型，将pH作为内部变量处理，并据此评估了有效的pH依赖性速率常数。计算出的速率常数与实验测定的反应速率定性吻合良好。然而，对于配合物7，预测的有效速率常数远超出预期范围，这归因于其产物结构并非预期的还原型Pt(II)物种，而是在经过过渡态后，AA接近Pt中心并形成了直接的Pt-C'2配位键，表明其还原机制不同。