血浆致动脉粥样硬化指数与妊娠期糖尿病及新生儿出生体重结局的关联及血糖的中介作用研究

《Journal of Diabetes Investigation》：Association of atherogenic index of plasma with gestational diabetes mellitus and birth weight outcomes, and the mediating role of blood glucose

　　

目的：本研究旨在探讨孕妇孕早期血浆致动脉粥样硬化指数（atherogenic index of plasma, AIP）与妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）及新生儿出生体重结局的关联，以及孕中期血糖在其中所发挥的中介作用。

方法：这项前瞻性队列研究纳入了5,706名无孕前糖尿病或其他慢性疾病的孕妇。AIP根据空腹血脂谱计算，公式为log₁₀[甘油三酯（triglyceride, TG, mg/dL）/高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C, mg/dL）]。研究采用广义线性模型（generalized linear model, GLM）和中介分析评估AIP与各结局之间的关联及血糖的中介效应。

结果：研究参与者的平均 maternal age为29.3岁，孕早期AIP均值为0.28±0.19，GDM患病率为20.64%，新生儿平均出生体重为3,314.05±442.11 g。孕早期AIP每增加1个单位，与出生体重增加93.12 g相关（β: 93.12 g, 95% CI: 39.38–146.87），GDM风险升高（相对危险度[relative risk, RR]: 2.08, 95% CI: 1.52–2.85），大于胎龄儿（large for gestational age, LGA）风险亦升高（RR: 1.67, 95% CI: 1.09–2.58）。研究还发现孕早期AIP与出生体重之间存在非线性关联，当AIP高于0.14时，AIP每升高1个单位，出生体重增加158.95 g（β: 158.95 g, 95% CI: 90.70–227.20）。空腹血浆葡萄糖（fasting plasma glucose, FPG）中介了AIP与出生体重关联的28.35%，在GDM孕妇中该比例升至60.04%。此外，GDM孕妇孕晚期AIP的升高幅度显著较小。

结论：孕早期AIP似乎与GDM和出生体重相关，孕中期FPG在此关联中起中介作用，尤其是在GDM孕妇中更为显著。这些发现支持在产前保健中开展孕早期血脂监测的临床价值。

论文解读

1. 研究背景与目的

脂代谢紊乱是多种疾病发生发展的重要病理机制之一，其中血浆致动脉粥样硬化指数（atherogenic index of plasma, AIP）作为整合了促动脉粥样硬化与抗动脉粥样硬化脂蛋白的综合指标，能够反映脂代谢的整体平衡状态，近年来已被证实是普通人群中代谢综合征、心血管风险等的潜在预测因子。妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）是孕期最常见的代谢性疾病之一，可显著增加胎儿过度生长、大于胎龄儿（large for gestational age, LGA）、子痫前期以及母婴远期代谢性疾病的风险。已有研究提示脂代谢紊乱在GDM发病中具有关键作用，但关于孕早期AIP与新生儿出生体重结局关联的证据仍然不足，且该关联是否由孕中期血糖水平所介导尚不明确。基于此，该研究依托前瞻性出生队列，旨在全面评估孕早期AIP与GDM风险及新生儿出生体重结局的关联，并进一步探究孕中期血糖在上述关联中的中介效应。

2. 研究方法概述

该研究数据来源于2018年7月至2023年12月在陕西省西安市开展的中国出生队列研究（China Birth Cohort Study, CBCS）的子项目。最终纳入5,706名无孕前糖尿病及其他慢性疾病的孕妇。孕早期AIP依据空腹血脂谱计算，公式为log₁₀[TG (mg/dL)/HDL-C (mg/dL)]。GDM于孕24–28周通过75 g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）诊断，诊断标准依据国际糖尿病与妊娠研究组（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups, IADPSG）推荐阈值。新生儿出生体重于分娩后即刻经校准电子秤测量。统计方法主要包括：采用广义线性模型（generalized linear model, GLM）评估AIP与各结局的关联；采用限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）回归和分段回归进行剂量反应关系与阈值效应分析；采用中介分析评估孕中期血糖水平在AIP与出生体重关系中的中介效应；采用线性混合效应模型分析GDM状态与妊娠分期对AIP纵向轨迹的交互作用；并进行了亚组分析和敏感性分析以验证结果的稳健性。

3. 主要研究结果

基线特征分析显示，在5,706名孕妇中，孕早期AIP平均值为0.28±0.19，GDM患病率为20.64%，新生儿平均出生体重为3,314.05±442.11 g；AIP较高三分位组的孕妇年龄更大、BMI更高、受教育程度较低、非初产妇比例较高，且具有更高的TG、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、尿酸及血糖水平，而HDL-C水平较低。

在AIP与GDM及出生体重结局的关联方面，多因素调整后发现，孕早期AIP每增加1个单位，出生体重增加93.12 g（β: 93.12 g, 95% CI: 39.38–146.87），GDM风险升高108%（RR: 2.08, 95% CI: 1.52–2.85），LGA风险升高67%（RR: 1.67, 95% CI: 1.09–2.58）；随AIP三分位升高，出生体重及GDM、LGA风险均呈逐渐上升趋势。RCS分析显示，孕早期AIP与GDM和LGA风险之间存在线性剂量反应关系，而与出生体重之间存在非线性关联；分段回归进一步识别出阈值效应，当AIP≥0.14时，AIP每增加1个单位与出生体重增加158.95 g相关（β: 158.95 g, 95% CI: 90.70–227.20），而AIP<0.14时未观察到显著关联。

中介分析结果显示，空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）和OGTT 1 h血糖均显著中介了AIP与出生体重之间的关联，中介比例分别为28.35%和14.70%；按GDM状态分层后，FPG在GDM孕妇和非GDM孕妇中的中介比例分别为60.04%和15.33%，且在GDM孕妇中AIP对出生体重的直接效应不再显著。按RCS识别出的0.14拐点进行分层后，仅在AIP≥0.14的范围内观察到FPG的显著中介效应，中介比例为25.19%。

纵向AIP轨迹分析显示，GDM组在孕早期和孕中期AIP均显著高于非GDM组，但孕晚期两组差异无统计学意义；线性混合效应模型发现，GDM状态与孕晚期妊娠分期之间存在显著交互作用，提示GDM孕妇孕早期至孕晚期AIP的升高幅度显著小于非GDM孕妇。

亚组和敏感性分析结果表明，AIP与GDM和出生体重的正向关联在大多数亚组中保持一致；在进一步调整血脂采样时孕周后，效应量及统计学意义基本不变；按四分位数分组后，最低组截断值（0.152）与RCS识别的拐点（0.14）高度接近，且剂量反应模式一致；FPG的中介效应在男女新生儿之间类似，中介比例分别为29.14%和27.70%。

4. 讨论与结论

该研究在讨论部分指出，孕早期AIP升高是GDM的独立危险因素，其通过胰岛素抵抗、炎症及β细胞功能障碍等机制参与GDM发病。研究发现的孕早期AIP与出生体重间的非线性关联及其在0.14处的阈值效应提示，胎儿生长轨迹对母体脂代谢的较小变化即具有高度敏感性，这强调了孕早期血脂筛查的必要性。中介分析结果表明，AIP通过血糖依赖性和非依赖性双通路影响胎儿生长，且FPG相对负荷后血糖具有更强的中介作用，可能与空腹血糖所反映的持续性基础高血糖及慢性胎儿葡萄糖暴露有关。GDM与非GDM孕妇间中介模式的差异提示，显性高血糖在GDM孕妇中主导了AIP对胎儿生长的影响，而在血糖正常的孕妇中AIP的独立效应则更为突出。该研究还发现GDM孕妇孕晚期AIP增幅显著减小，可能与该人群产后诊断后接受饮食、运动或药物干预有关。该研究为妇幼保健领域提供了重要证据支持，提示将孕早期血脂谱AIP纳入常规产前代谢风险评估具有临床价值，为GDM及不良出生体重结局的早期识别和干预提供了新的思路和生物学依据。研究结论总结如下：孕早期AIP升高与出生体重增加及GDM和LGA风险升高相关，孕中期FPG在AIP与出生体重的关联中起中介作用，该中介效应在GDM孕妇中尤为显著。上述发现支持在产前保健中加强孕早期血脂监测，并提示优化血糖控制可能通过调节脂代谢带来额外获益。