《Obesity》：Incretin-Based Therapies: A Testable Hypothesis Linking Incretin Signaling, Mitochondrial Redox, and OXPHOS Efficiency
编辑推荐：
目标：基于肠促胰岛素的肥胖疗法（IBTs），尤其是GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs），可有效治疗肥胖并改善合并症。然而，其对能量代谢的影响尚不明确。近期一例线粒体肌病患者在暴露于替尔泊肽（tirzepatide）后出现急性全身性肌无力，引发了对IBTs
目标：基于肠促胰岛素的肥胖疗法（IBTs），尤其是GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs），可有效治疗肥胖并改善合并症。然而，其对能量代谢的影响尚不明确。近期一例线粒体肌病患者在暴露于替尔泊肽（tirzepatide）后出现急性全身性肌无力，引发了对IBTs可能解偶联氧化磷酸化（OXPHOS）的担忧。鉴于IBTs的广泛使用，由于潜在的不良反应，这一探究至关重要。
方法：对肠促胰岛素和IBTs与线粒体生理学、生物能量学和OXPHOS之间联系的证据进行叙述性文献综述。
结果：早期肠促胰岛素生理学研究集中于胰腺β细胞中的胰岛素分泌。然而，GLP-1在过量营养物质输送期间通过激活与禁食相关的抗炎通路来对抗胰岛素信号，提示其可减轻过度喂养的不良影响。临床前研究表明，IBTs激活产热基因和解偶联蛋白。
结论：研究人员确定了间接证据，提示IBTs可能诱导OXPHOS解偶联。研究人员提出了一个可检验的假说，该假说在IBTs对体重减轻的特异性效应与其直接减少氧化应激之间建立了密切关系。如果该假说得到验证，将增强我们对IBTs潜在生理学及其对肌肉潜在不良影响的理解。
1 引言
GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）和基于肠促胰岛素的疗法（IBTs）通过多种中枢和外周机制发挥减重作用，包括抑制食欲、增强饱腹感、延缓胃排空和减少热量摄入。其治疗肥胖及相关合并症的显著疗效，使美国GLP-1 RA处方量在过去5年间呈指数增长。尽管大型临床研究（如SUSTAIN、STEP和SURPASS）显示了GLP-1 RAs对身体成分的可变影响，但对骨骼肌质量和功能的共识尚未形成。研究者近期观察到一例线粒体肌病患者在单次注射替尔泊肽（一种双靶点GLP-1/GIP受体激动剂）后出现严重肌肉无力，结合健康个体中肌肉疲劳的临床观察及动物实验中肌肉力量下降和心肌ATP减少的报告，引发了对IBTs可能解偶联氧化磷酸化（OXPHOS）的担忧。本文通过文献综述，提出一个可检验的假说，将IBTs的减重效应与其降低氧化应激的能力联系起来，旨在推动对肠促胰岛素生理学及其药理学激动剂在人类生物能量学中影响的研究。
2 病例报告
研究者在体重管理中心观察了两例接受替尔泊肽治疗的肌病患者。患者1为36岁男性，自幼诊断为线粒体肌病，活动困难，VO
2 max仅为预计值的48%，峰值呼吸交换比1.22，氧摄取增加，存在多个线粒体基因变异。在单次注射初始最低剂量替尔泊肽（2.5 mg）后，出现剧烈饥饿和严重全身无力，3天内卧床，这些症状促使立即停药。甲状腺和肾上腺功能检测均在正常范围，排除了其他导致疲劳的病因。患者2为43岁男性，儿童期出现运动不耐受和耐力下降，疑似肌营养不良，表现为踝部水肿和扩张型心肌病。在心衰治疗稳定后于2025年3月开始替尔泊肽治疗，随后确诊为Becker肌营养不良（BMD）。与患者1不同，患者2未将进行性无力归因于替尔泊肽，能够继续每周10 mg治疗并减重40磅。两例肌病病因不同：患者1的缺陷位于线粒体电子传递链（ETC），患者2的ETC完整但存在肌纤维结构异常。线粒体肌病患者的生存依赖于适应性代谢机制以补偿能量供需失衡，如β-羟基丁酸与乙酰乙酸比值升高所反映的线粒体氧化还原电位增加，这种代偿可提高ATP磷酸化电位。研究者推测，OXPHOS解偶联可能干扰这种适应机制，从而使线粒体储备有限的患者在IBT治疗时更易出现疲劳、无力和代谢失代偿。对于BMD患者，尽管其线粒体氧化代谢功能保留，但重复收缩-松弛循环导致肌纤维损伤和纤维化，IBT可能通过其他机制加重疲劳。因此，两例患者对替尔泊肽临床反应的差异，提示IBTs可能对OXPHOS具有特异性影响。
3 肠促胰岛素在线粒体中的作用
早期肠促胰岛素研究集中于口服葡萄糖诱导的胰岛素释放增强效应，但近年证据表明GLP-1在胰腺外具有多重细胞效应。在胰腺β细胞中，GLP-1通过增强线粒体功能和抑制AMP活化蛋白激酶（AMPK）的持续激活，防止甲基乙二醛诱导的凋亡和氧化应激，并刺激与葡萄糖刺激的胰岛素分泌相关的线粒体ATP合成。在心肌细胞中，GLP-1通过相同机制保护线粒体功能障碍。在血管平滑肌细胞中，GLP-1通过增强内质网-线粒体偶联来调节线粒体活性。在脂肪细胞中，GLP-1增加耗氧率并激活去乙酰化酶通路，增强线粒体生物能量学。在星形胶质细胞中，GLP-1信号调节脂肪酸氧化和线粒体功能，对脑葡萄糖代谢和神经元功能至关重要。关于骨骼肌，尽管免疫组织化学图谱研究提示灵长类骨骼肌缺乏GLP-1受体，但多项研究仍观察到GLP-1的功能反应：GLP-1 RAs可刺激人肌肉组织和培养肌细胞的葡萄糖摄取并激活糖原合酶，这些效应可能通过GLP-1受体介导的AMPK磷酸化实现，独立于胰岛素信号。系统综述记录了GLP-1RAs对骨骼肌线粒体功能的多项可测量结果，包括线粒体数量、解偶联效率以及解偶联蛋白1（UCP1）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）表达增加。一项近期研究还证实替尔泊肽调节分化C2C12肌管和人骨骼肌细胞的线粒体功能。
4 氧化磷酸化解偶联、质子漏与GLP-1
线粒体ETC的电子流受能量需求（ADP/ATP比值）和底物可用性的复杂调控。当燃料输送超过能量需求时，质子积累于膜间隙，使得线粒体内膜电位（ΔΨ）升高，干扰电子流并导致ETC逆流，增加复合物I和III的电子泄漏，生成活性氧（ROS）。为限制超氧化物形成，解偶联蛋白（UCPs）介导的质子漏可降低ΔΨ。然而，药理性OXPHOS解偶联曾导致严重不良健康效应，这与其大幅且无选择性地减少ATP生成相关。
4.1 解偶联作为减重策略
生理性OXPHOS解偶联和质子漏主要在棕色脂肪组织（BAT）中研究，BAT通过UCP1介导的质子漏产热。UCP1活化时，脂肪酸结合至中央底物结合位点，经质子化后释放质子进入基质，绕过ATP合成机制，增加线粒体呼吸，提高能量消耗。二十世纪三十年代二硝基苯酚曾作为解偶联剂用于减重，但因还原ATP引起组织毒副作用而被美国FDA于1938年禁用。关于IBTs对静息能量消耗（REE）的影响，系统综述和Meta分析显示短期GLP-1 RAs对REE呈中性效应，长期治疗可能增加饮食诱导产热；使用双标水法的研究也未发现依克那肽改变体重校正的REE。另一项纳入23项研究的综述（截至2025年10月）得出结论：急性或慢性GLP-1 RA单药治疗对能量消耗无影响，而联合治疗对呼吸商和脂肪利用的影响可变。因此，目前证据不支持IBTs一致性地增加REE。
4.2 无能量消耗增加的解偶联
OXPHOS解偶联导致REE增加依赖于质子传导的化学计量关系，若质子传导减少与电子传递减少精确匹配，则解偶联可发生在REE不增大的情况下。当NADH电子从ETC转向再生线粒体NADPH时即出现该情形，此过程由线粒体尼克酰胺核苷酸转氢酶（NNT）催化，在营养摄入过量时被激活以减轻ETC电子流溢出。NNT激活虽降低OXPHOS效率，但通过增强抗氧化防御减少ROS，从而缓解氧化应激。考虑到IBTs已被证明能减轻氧化应激，导致研究者推测肠促胰岛素及其类似物可能通过NNT通路发挥作用。
4.3 相似能量平衡能否导致不同减重效果？
不同GLP-1和GLP-1/GIP受体激动剂产生不同减重结局。在SURMOUNT-5试验中，替尔泊肽72周减重20.2
